Intégration de données omiques de la peau issues d'expériences multi-groupes

Multi-omics integration for skin data from multi-group experiments

• Auteur / Autrice : Aurelie Mercadie
• Direction : Nathalie Villa-Vialaneix, Céline Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Applications
• Date : Soutenance le 14/05/2025
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, informatique et télécommunications (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de délivrance conjointe : Université de Toulouse (EPE ; 2025-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Neuvial
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laura Cantini
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alice Cleynen, François Husson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Multiomique

Apprentissage supervisé (intelligence artificielle)

Optimisation mathématique

Mots clés libres

Intégration multi-omiques

NMF

Apprentissage supervisé

Optimisation proximale

Pathologies de peau

Multi-omics integration

NMF

Supervised learning

Proximal optimization

Skin disorders

Résumé

Le développement des approches haut débit en biologie permet dorénavant la production massive de données dites ''omiques'', et ce pour des contextes applicatifs variés. Généralement acquis sur les mêmes échantillons, chacun de ces tableaux de données omiques illustre une partie seulement d'un système biologique complexe. En recherche clinique, ces échantillons sont également souvent stratifiés en groupes (sains / malades ; contrôles / traités) qui constituent un contraste d'intérêt pour les biologistes. L'intégration des différents tableaux et de l'attribut clinique permet donc d'étudier le système biologique dans sa globalité, et de mettre en lumière les relations existantes entre les divers acteurs moléculaires caractérisant la typologie clinique des patients. Or, peu d'approches multi-tables abordent ce type de problèmes mixtes (supervisé et non supervisé) et celles-ci souffrent souvent d'un manque d'interprétabilité. Dans cette thèse, j'ai abordé cette question en développant une approche d'intégration de données mixte. Celle-ci est fondée sur l'extension de la factorisation par matrices positives (NMF) supervisée. Elle produit une décomposition qui s'explique aisément en termes de signatures moléculaires multi-omiques, typiques de chacun des groupes caractérisant les patients. Notre contribution inclut une proposition pour obtenir des signatures parcimonieuses, par le biais d'une pénalité l1. Le problème d'optimisation obtenu est généralement résolu par une approche dite ''multiplicative'' mais qui produit de la parcimonie approximative. Parmi mes contributions, j'ai donc proposé une nouvelle approche de résolution, basée sur une technique d'optimisation proximale. Cette approche permet d'améliorer l'interprétation des signatures en les rendant directement parcimonieuses. La méthode développée, NMFProfiler, et ses deux résolutions (multiplicative et proximale) ont été implémentées dans une librairie Python disponible sur PyPI. Elle a été testée sur des données simulées et comparée aux alternatives de l'état de l'art. Enfin, dans une troisième partie de cette thèse, j'ai illustré la pertinence de la méthode pour explorer des problématiques de pathologies de peau et d'oncologie. L'analyse transcriptomique et protéomique d'épiderme de patients atteints ou non de Dermatite Atopique (DA) a permis d'identifier une signature multi-omiques spécifique de la DA. L'analyse épigénétique et transcriptomique d'échantillons de résection issus de patients atteints de cancer colorectal a permis de caractériser globalement les différents grades de cette maladie.

The development of high-throughput approaches in biology now enables massive production of so-called ''omics'' data, applicable in various contexts. Generally acquired from the same samples, each of these omics datasets illustrates only a part of a complex biological system. In clinical research, these samples are also often stratified into groups (healthy / sick or control / treated) that are an information of interest for biologists. The integration of the different datasets and the clinical feature allows for the study of the biological system in its entirety and highlights the existing relationships between the various molecular actors characterizing the clinical typology of patients. However, few multi-tables approaches address this type of mixed problem (supervised and unsupervised), and the ones that exist often suffer from a lack of interpretability. In this thesis, I addressed this issue by developing a mixed data integration approach. This approach is based on the extension of a supervised Non-negative Matrix Factorization (NMF). It produces a decomposition that can easily be explained in terms of multi-omic molecular signatures, typical of each of the groups characterizing the patients. Our contribution includes a proposal to obtain sparse signatures through a l1 penalty. The resulting optimization problem is generally solved by a so-called ''multiplicative'' approach but produces approximate sparsity. Among my contributions, I proposed a new resolution approach based on a proximal optimization technique. This approach improves the interpretation of signatures by making them directly sparse. The developed method, NMFProfiler, and its two resolutions (multiplicative and proximal) have been implemented in a Python package available on PyPI. It has been tested on simulated data and compared to state-of-the-art alternatives. Finally, in a third part of this thesis, I illustrated the relevance of the method for exploring issues related to skin pathologies and oncology. Transcriptomic and proteomic analysis of the epidermis of patients with or without Atopic Dermatitis (AD) allowed for the identification of a specific multi-omic signature of AD. Epigenetic and transcriptomic analysis of resection samples from patients with colorectal cancer allowed for a comprehensive characterization of the different stages of progression of this disease.