Étude du stress oxydant et de la respiration mitochondriale des cellules mononucléées périphériques circulantes dans l’hypertension artérielle pulmonaire

Study of oxidative stress and mitochondrial respiration of peripheral blood mononuclear cells in pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Marianne Riou
• Direction : Bernard Geny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 13/02/2025
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Romain Kessler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elena Galli, Marc Humbert, Rozenn Quarck
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Chenuel, Georges Lefthériotis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Respiration mitochondriale

Cellules sanguines

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Succinate déshydrogénase

Inflammation

Hypoxie

Succinate

PBMCs

Mitochondrie

Pulmonary arterial hypertension

Succinate dehydrogenase

Inflammation

Hypoxia

Succinate

PBMCs

Mitochondria

Résumé

L'inflammation et la dysfonction mitochondriale sont 2 facteurs impliqués dans la physiopathologie de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Dans ce travail de thèse, nous avons étudié la respiration mitochondriale des PBMCs de 42 patients atteints d'HTAP idiopathique, héritable ou associée à une connectivite, incidente ou prévalente et démontré une augmentation significative de la respiration mitochondriale du complexe II (succinate déshydrogénase) dans les PBMCs des patients les moins sévères, atteints d'HTAP. Par la suite, nous avons démontré le lien entre une augmentation de l’activité du complexe II avec une diminution du phénotype inflammatoire des PBMCs et des cytokines circulantes via la voie du succinate. Nous avons ensuite pu montrer que les PBMCs ayant une activité accrue du complexe II induisaient moins de dysfonction endothéliale vasculaire pulmonaire. Enfin, une respiration mitochondriale du complexe II abaissée dans les PBMCs était un facteur prédictif de décès. Ainsi, le complexe II mitochondrial pourrait être une cible intéressante pour réduire les mécanismes inflammatoires participant à la physiopathologie de l'HTAP.

Inflammation and mitochondrial dysfunction are 2 factors involved in the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension (PAH). In this thesis, we studied mitochondrial respiration in PBMCs from 42 incident or prevalent patients with idiopathic, heritable or connective tissue disease-associated PAH, and demonstrated a significant increase in mitochondrial complex II (succinate dehydrogenase) respiration in PBMCs from patients with less severe PAH. Then, we demonstrated a link between increased complex II activity and a reduction in the inflammatory phenotype of PBMCs and circulating cytokines via the succinate pathway. In addition, PBMCs with increased complex II activity induced less pulmonary vascular endothelial dysfunction. Finally, reduced mitochondrial complex II respiration in PBMCs was predictive of death. Therefore, mitochondrial complex II may be an interesting target for reducing the inflammatory mechanisms involved in the pathophysiology of PAH.