Contrôle des fonctions lymphocytaires T pour l'optimisation des immunothérapies cellulaires anti-tumorales

Control of T lymphocyte functions for the optimization of cell-based anti-tumor immunotherapies

• Auteur / Autrice : Patricia Mercier-Letondal
• Direction : Yann Godet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 25/03/2025
• Etablissement(s) : Besançon, Université Marie et Louis Pasteur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur- ingénierie cellulaire et génique - UFC (UMR INSERM 1098) / RIGHT
• Jury : Président / Présidente : Olivier Adotevi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Delphine Sauce, Jeanne Galaine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marianne Mangeney, Antoine Marçais

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie adoptive

Métabolisme

Cancer

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes T

Cancer

Immunothérapie

Métabolisme

Metabolism

T cells

Immunotherapy

Résumé

Résumé : Les lympocytes T redirigés pour reconnaître un antigène tumoral sont les acteurs principaux des stratégies d’immunothérapie cellulaire adoptive. Le succès clinique rencontré ces dernières années par ce type de traitement en fait un des piliers actuels de l’arsenal thérapeutique de lutte contre le cancer. Cependant, il est nécessaire de les optimiser afin de limiter la survenue d’encore trop nombreuses résistances au traitement. Cette optimisation passe par une meilleure compréhension de l’impact du processus de production et par son raffinement, au bénéfice de la fonctionnalité des lymphocytes T redirigés. Dans le travail défendu ici, nous nous sommes attachés, d’une part, à caractériser l’influence de lymphocytes T cytotoxiques atypiques sur l’efficacité anti-tumorale de lymphocytes T exprimant un TCR transgénique spécifique de HPV-16 E7. D’autre part, nous avons évalué l’amélioration du recours aux voies métaboliques des lymphocytes T en ciblant l’axe NAD/SIRT-1/ROS. Nos résultats démontrent, dans notre modèle, l’importance des lymphocytes T CD4+ cytotoxiques dans la réponse anti-tumorale. Ils soulignent aussi l’amélioration des capacités respiratoires des lymphocytes T cultivés en présence de resvératrol, en lien avec l’âge et surtout le statut CMV du donneur. Nous avons également mis en évidence une résistance au développement de l’exhaustion chez les lymphocytes T après édition du gène codant CD38. Ensemble, ces résultats mettent en lumière la nécessité d’évaluer en profondeur les bénéfices et risques potentiels pour le patient en lien avec les variables associées au processus de production ex vivo.

Abstract: T lymphocytes redirected to recognize a tumor antigen are the main actors of cellular immunotherapy strategies. The clinical success achieved in recent years by this type of treatment makes it one of the pillars of the current therapeutic arsenal to fight cancer. However, it remains necessary to optimize them in order to limit the frequent resistance to treatment occurrence. This optimization requires a better understanding of the production process influence and its refinement, to benefit to redirected-T cell functionalities. In the work defended here, we focused on one hand to characterize the influence of atypical cytotoxic T-cells on the anti-tumor efficacy of transgenic TCR specific to HPV-16 E7 expressing T-cells. On the other hand, we evaluated the improvement of T-cell metabolic pathways resort by targeting the NAD/SIRT-1/ROS axis. Our results demonstrate, in our model, the importance of CD4+ cytotoxic T cells in the anti-tumor response. They also highlight the improvement in respiratory capacity of T cells cultured in the presence of resveratrol, related to age and especially the donor’s CMV status. We also identified a resistance to the development of exhaustion in T cells after editing the CD38 gene. Taken together, these results emphasize the need for a thorough assessment of potential benefits and risks for patients in relation to variables associated with the ex vivo production process.