Modélisation mathématique et approches numériques pour la dynamique des chéloïdes

Mathematical modeling, analysis, and numerical approaches for keloid dynamics

• Auteur / Autrice : Olusegun Ekundayo Adebayo
• Direction : Raluca Eftimie, Dumitru Trucu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 07/07/2025
• Etablissement(s) : Besançon, Université Marie et Louis Pasteur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Mathématiques de Besançon - Laboratoire de Mathématiques de Besançon (UMR 6623) / LMB
• Jury : Président / Présidente : Vincent Calvez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marcela Gabriela Szopos, Angélique Stéphanou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Baba Issa Camara, Marcello Edoardo Delitala
• DOI : 10.70675/4e8745c4z53c9z4cddz9be1z96855dad626a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chéloïdes

Modèles mathématiques

Apprentissage profond

Biomathématiques

Cicatrisation

Mots clés libres

Cicatrisation des plaies

Simulations numeriques

Maladies chéloïdes

Modèles mathématiques

Modèles non locaux

Modèles basés sur les données

Wound healing

Numerical simulations

Keloid diseases

Mathematical models

Non-Local models

Data-Driven models

Résumé

Un dysfonctionnement au cours des différentes phases de la cicatrisation peut entraîner des blessures anormales et des cicatrices excessives, telles que des cicatrices hypertrophiques et des keloids. Bien que les cicatrices hypertrophiques et les keloïdes soient caractérisées par la présence d’un tissu cicatriciel excessif, seuls les keloïdes se développent au-delà des limites de la plaie originelle (comme une tumeur). La cicatrisation normale et anormale est influencée par le mouvement des cellules lors de la cicatrisation, qui résulte d’interactions biomécaniques combinant les réponses cellulaires avec les facteurs de croissance, ainsi que des interactions cellule-cellule et cellule-matrice. On sait que les cellules peuvent communiquer et interagir localement et non localement avec d’autres cellules à l’intérieur des tissus grâce à des forces mécaniques qui agissent localement et à distance, ainsi qu’à travers de longues protubérances cellulaires non conventionnelles.Dans cette thèse, nous considérons un modèle d’équation différentielle partielle non locale pour les interactions entre fibroblastes, macrophages et la matrice extracellulaire (MEC) via un facteur de croissance (TGFb) dans le contexte de la cicatrisation normale et anormale. Pour les interactions non locales, nous considérons deux types de noyaux (c.-à-d. un noyau gaussien et un noyau en forme de cône), deux types de fonctions d’adhésion MEC-cellule (c.-à-d. l’adhésion uniquement à la MEC haute densité vs l’adhésion à la MEC haute/basse densité) et deux types de termes de prolifération cellulaire (c.-à-d. avec et sans décomposition en raison de la surpopulation). Nous étudions numériquement la dynamique de ce modèle non local, ainsi que la dynamique des versions localisées de ce modèle. En outre, nous étudions la stabilité linéaire des états stables et prouvons l’existence locale dans le temps et l’unicité de solutions pour cette classe de modèles non locaux en utilisant le cadre des semi-groupes analytiques d’opérateurs. Ces résultats analytiques étaient nécessaires pour assurer la bonne tenue des solutions puisque les simulations numériques ont montré une croissance excessive dans certains composants du modèle comme on l’a également observé dans la cicatrisation anormale de la plaie. Nous discutons également de l’impact des différents types de noyaux (lisses et non lisses) pour les interactions cellule-cellule non-locales et cellule-matrice, sur ces résultats analytiques. Pour améliorer les résultats numériques de ce modèle et comprendre la stabilité et la robustesse de sa solution à la perturbation dans ses entrées, nous étudions son nombre de condition et explorons comment il affecte la solution globale.Enfin, dans la dernière partie de la thèse, nous présentons une approche de modélisation récente appelée apprentissage mécaniste qui combine les modèles mécanistes (tels que EDOs et EDPs) avec des modèles basés sur des données (par exemple, l’apprentissage machine et les modèles d’apprentissage profond), dans le contexte des objectifs futurs liés à cette étude. Comme première étape vers cette approche (qui reste un problème ouvert), nous considérons seulement un modèle d’apprentissage profond piloté par des données et l’utilisons pour classer différentes images cliniques de lésions cutanées bénignes et malignes, et pour identifier les lésions chéloïdes parmi toutes ces lésions cutanées.Nous concluons la thèse en discutant de nouvelles approches pour étendre le travail dans cette thèse, des approches qui incluent : (i) combiner ces modèles d’apprentissage profond avec des modèles mécanistes considérés dans la première partie de la thèse, vers le développement de nouveaux types de physiqueréseaux neuronaux informés, c’est-à-dire les PNNI ; (ii) utiliser ces images cliniques pour paramétrer davantage les modèles mécanistes au niveau des tissus développés dans la première partie de la thèse.

Dysregulation during the various phases of wound healing can lead to abnormal wounds and excessive scars, such as hypertrophic scars and keloids. Although both hypertrophic scars and keloids are characterized by the presence of excessive scar tissue, only keloids grow beyond the borders of the original wound, in a tumour-like manner. Both normal and abnormal wound healing are influenced by the proliferation and movement of cells, as well as the proliferation of extracellular matrix. All these processes result from the interplay of various biomechanical interactions (e.g., cell-cell and cell-matrix adhesions) and biochemical interactions (e.g., proliferation and movement in response to cytokines and growth factors, such as TGFb). Moreover, it is known that these interactions could be local and non-local, as cells can interact with other cells inside the tissues through mechanical forces (that act locally and at a distance), as well as through long non-conventional cell protrusions (e.g., cytonemes), and through the secretion of biochemical signals that can diffuse at a distance.In this thesis, we consider develop and investigate new mathematical models aimed at understanding the normal & abnormal wound healing processes. To this end, we introduce a non-local partial differential equations model for the interactions between fibroblasts, macrophages and the extracellular matrix (ECM) via a growth factor (TGFb) in the context of normal and abnormal wound healing. For the non-local interactions, we consider two types of kernels (i.e., a Gaussian kernel and a cone-shaped kernel), two types of cell-ECM adhesion functions (i.e., adhesion only to higher-density ECM vs. adhesion to higher-/lower-density ECM) and two types of cell proliferation terms (i.e., with and without decay due to overcrowding). We investigate numerically the dynamics of this non-local model, as well as the dynamics of the localised versions of this model. Furthermore, we investigate the linear stability of the steady states, and further prove the local in-time existence and uniqueness of solutions for this class of non-local models using the framework of the analytic semigroups of operators (these analytical results were necessary to insure the well-posedness of the model, since numerical simulations showed an overgrowth in some of the model components as also observed in abnormal wound healing). We also discuss the impact of different types of kernels (smooth and non-smooth) for non-local cell-cell and cell-matrix interactions, on these analytical results. To improve the numerical results of this model and to understand the stability and robustness of its solution to perturbation in its inputs, we study its condition number and exploring how it affects the overall solution.Finally, in the last part of the thesis, in the context of future perspectives, we present briefly a recent modelling approach termed mechanistic learning which combines the mechanistic models (such as ODEs and PDEs) with data-driving models (e.g, machine learning and deep learning models). As a first step towards this approach (which is still an open problem in the field), we consider only a data-driven deep learning model and use it to classify different clinical images of benign and malignant skin lesions, and to identify the keloid lesions among all these skin lesions.We conclude the thesis by discussing some new approaches to extend the work in this Thesis, approaches which include: (i) combining these deep-learning models with mechanistic models considered in the first part of the thesis, towards the development of new types of physics-informed neural networks, i.e., PINNs ; (ii) using these clinical images to further parametrise the tissue-level mechanistic models developed in the 1st part of the thesis.