Conception et synthèse de molécules ciblant la biosynthèse des PIMs

Design and synthesis of molecules targeting PIMs' biosynthesis

• Auteur / Autrice : Julien Piechowiak
• Direction : Estelle Gallienne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chimie organique
• Date : Soutenance le 04/02/2025
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Chrystel Lopin-Bon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Chagnault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Busca, Sébastien Vidal

Mots clés

Mots clés contrôlés

biosynthèse

Glycolipides

Dissertation universitaire

pathogénicité

Mycobacterium tuberculosis

Inhibiteurs

Acyltransférases

Mycobacterium tuberculosis

Glycochimie

Thérapeutique

Tuberculose multirésistante

Mots clés libres

Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides

Résumé

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) est le second agent infectieux le plus mortel au monde. Le traitement contre cette mycobactérie nécessite la prise quotidienne de deux à quatre médicaments par jour pendant six mois. Ces dernières années, une augmentation alarmante des cas de tuberculoses multirésistantes a été observée rendant la découverte de nouveaux traitements cruciale. Les médicaments antituberculeux actuels ciblent différents processus biologiques, mais aucune molécule n'a été développée pour cibler la biosynthèse des PIMs. Les PIMs (Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides) sont des constituants essentiels de la paroi cellulaire des mycobactéries et les précurseurs de deux lipoglycanes majeurs impliqués dans les interactions hôte-pathogène. L'acyltransférase PatA, qui catalyse le transfert d'un groupe palmitoyle sur la position 6 du mannose lié à l'inositol dans PIM1 et PIM2, est essentielle pour la croissance des mycobactéries. Par conséquent, dans le but de développer des inhibiteurs de PatA, nous avons réalisé la synthèse d'une bibliothèque de molécules basées sur un motif mannopyranosyle. En outre, les structures présentent différents groupes (octyle, carbonate, carbamate, phosphonate, triazole, galactoside) sur l'aglycone dans le but de mimer la partie phosphatidyle et différents groupes (fluor, sulfonamide, phosphonate) sur la position 6 du mannose afin de mimer soit le substrat soit l'état de transition tétraédrique de la réaction d'acylation. L'activité inhibitrice de ces composés sur PatA a été évaluée et les concentrations minimales inhibitrices (MIC) ont été déterminées sur M.tb.

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) is the second most deadly infectious agent in the world. Drug treatment requires daily dosage of two to four drugs over six months. Most recently, there has been an alarming rise of multi-drug resistant tuberculosis (TB), making the discovery of new drugs crucial. Current anti-TB drugs target diverse biological processes, but no molecules are designed to target PIMs biosynthesis. PIMs (Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides) are essential constituents of mycobacteria cell wall and the precursors of two major lipoglycans implicated in host-pathogen interactions. The acyltransferase PatA, catalyzing the transfer of a palmitoyl moiety to the 6-position of the mannose linked to inositol in PIM1 or PIM2, is essential for mycobacteria growth. Therefore, with the aim of developing PatA inhibitors, we synthesized a panel of molecules based on a mannopyranosyl scaffold. In addition, the structures present different groups (octyl, carbonate, carbamate, phosphonate, triazole, galactoside) on the aglycone to mimic the phosphatidyl part and different groups (fluorine, sulfonamide, phosphonate) on the 6-position of mannose in order to mimic either the substrate or the acylation tetrahedral transition state. The inhibitory activity of these compounds on PatA was evaluated and the Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) were determined on M.tb.