Etude de procédé de cristallisation par couplage de la microfluidique de gouttes et de la microscopie optique nonlinéaire

Study of crystallization processes by coupling droplet-based microfluidics and nonlinear optical microscopy

• Auteur / Autrice : Hugo Cercel
• Direction : Valérie Dupray
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 16/07/2025
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Dupray, Christelle Harscoat, Denis Mangin, Nadine Mourougou-Candoni, Clément Brandel, Jérôme Yon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Harscoat, Denis Mangin
• DOI : 10.70675/502ba11dzd9c3z48b1z8156zd2ad8bcb31f9

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microfluidique

Gouttes

Fluides

Optique non linéaire

Microscopie

Cristallisation

Mots clés libres

Microfluidique de gouttes

Microscopie optique nonlinéaire

Polymorphisme

Cocristallisation

Prototype 3D

Droplet-based microfluidics

Nonlinear optical microscopy

Polymorphism

Cocrystallization

3D-printed prototype

Résumé

La cristallisation peut conduire à la formation de divers solides (polymorphes, cocristaux, etc.) aux propriétés spécifiques : solubilité, température de fusion, biodisponibilité, etc. Comprendre le comportement global du système est donc essentiel pour contrôler le produit final. En raison de son caractère stochastique, une approche statistique permet d’identifier l’impact des paramètres (température, solvant, sursaturation, etc.) sur la cristallisation. La microfluidique de gouttes, générant de nombreuses gouttes identiques agissant comme des microréacteurs indépendants, est une technique de choix. Toutefois, elle nécessite une stratégie adaptée pour la caractérisation in situ des cristaux. Dans ce cadre, deux phénomènes optiques non linéaires sont utilisés pour identifier les phases solides : la Génération de Seconde Harmonique (SHG) et la Fluorescence Deux Photons (TPF). Leur localisation dans chaque goutte permet alors d’identifier les cristaux. Ces travaux ont mené à (i) la mise au point d’un prototype imprimé en 3D couplant microfluidique de gouttes et microscopie optique non linéaire, (ii) l’étude de la cristallisation de l’Acide o-aminobenzoïque (o-ABA), sujet au polymorphisme concomitant (i.e., la cristallisation simultanée d’au moins deux polymorphes différents) et (iii) une investigation préliminaire du système Praziquantel – Acide vanillique, qui présente deux co-cristaux, tout cela afin d’évaluer l’intérêt de ce couplage pour l’élaboration de procédés de cristallisation.

Crystallization can lead to the formation of various solid forms (polymorphs, cocrystals, etc.) with specific properties such as solubility, melting point or bioavailability. Understanding the overall behavior of the system is therefore essential to control the final crystallization product. Due to its stochastic nature, a statistical approach can be used to identify the influence of parameters (temperature, solvent, supersaturation, etc.) on crystallization. Droplet-based microfluidics, which generates numerous identical droplets acting as independent microreactors, is a method of choice. However, it requires a suitable strategy for in situ characterization of crystals. In this context, two nonlinear optical phenomena are employed to identify solid phases: Second Harmonic Generation (SHG) and Two Photon Fluorescence (TPF). Their localization within each droplet enables the identification of crystals. This work led to (i) the development of a 3D-printed prototype coupling droplet-based microfluidics and nonlinear optical microscopy, (ii) the study of o-aminobenzoic acid (o-ABA) crystallization, and (iii) a preliminary investigation of the Praziquantel – Vanillic acid system, which forms two different cocrystals, all aimed at valuating the relevance of this coupling for the development of crystallization processes.