Νanοémulsiοns cοmbinant fénοfibrate et οxydes de fer pοur le traitement du gliοblastοme

Nanoemulsions combining fenofibrate and iron oxides for glioblastoma treatment

• Auteur / Autrice : Yasmine Chokry
• Direction : Samuel Valable, Aurélie Malzert-Fréon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/11/2025
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Tina Zupanc Kauss
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Mathivet, Arnaud Beduneau, Anne Claire Groo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Mathivet, Arnaud Beduneau
• DOI : 10.70675/af733e0dz7cc0z4942z9625z01b27eafe84b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glioblastome

Anoxie

Fénofibrate

Nanoémulsions

Nanoparticules d'oxyde de fer

Mots clés libres

Hypoxie

Glioblastoma

Hypoxia

Fenofibrate

Nanoemulsions

Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles

Résumé

Le fénofibrate est une substance active déjà utilisée en clinique comme agent hypolipémiant. Au vu de son activité antitumorale, son repositionnement dans le traitement du glioblastome (GBM) a été proposée. Toutefois, sa faible solubilité requiert une stratégie de formulation adaptée. Ainsi, des nanoémulsions lipidiques (NEs) de fénofibrate ont été formulées par émulsification spontanée et caractérisées. L'ajout de vitamine E TPGS a été proposé pour ses propriétés stabilisantes et ses effets antitumoraux. Afin de cibler la composante inflammatoire du GBM, des nanoparticules d'oxydes de fer (SPIONs) ont été incorporées dans les NEs pour induire une polarisation des macrophages du phénotype pro-tumoral M2 vers le phénotype antitumoral M1. L'objectif a été d'évaluer l'intérêt thérapeutique du fénofibrate et de déterminer la plus-value des nanoémulsions sur des lignées cellulaires de GBM en tenant compte du microenvironnement tumoral. Les nanovecteurs n’ont induit aucune toxicité sur des astrocytes primaires. Le fénofibrate a été efficacement encapsulé dans les NEs, dont la stabilité cinétique a été optimisée par la présence de vitamine E TPGS et de SPIONs. Sur les cellules de GBM, un effet cytotoxique et cytostatique, plus important que le témozolomide, dépendant du temps et de la concentration a été observé. Cet effet a été conservé en hypoxie, bien qu'atténué. L'encapsulation du fénofibrate dans des NEs à base de vitamine E TPGS est bénéfique en termes d'activité cytotoxique à 25 µM, tandis qu'à 50 µM, une réduction d'efficacité est observée. Enfin, l'exposition de macrophages aux SPIONs a induit une modification de l'expression des marqueurs des phénotypes M1/M2. Cette stratégie prometteuse pourrait permettre de contourner la chimiorésistance associée au GBM.

Fenofibrate is an active pharmaceutical ingredient already used clinically as a hypolipidemic agent. Given its antitumor activity, its repurposing for the treatment of glioblastoma (GBM) has been proposed. However, its low solubility requires an appropriate formulation strategy. To this end, lipid nanoemulsions (NEs) of fenofibrate were formulated using spontaneous emulsification and characterized. Vitamin E TPGS was added for its stabilizing properties and antitumor effects. To target the inflammatory component of GBM, superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) were incorporated in NEs to promote the polarization of pro-tumoral M2 macrophages toward the antitumoral M1 phenotype. The objective was to assess the therapeutic potential of fenofibrate and determine the added value of nanoemulsions in GBM cell lines, taking into account the tumor microenvironment. The nanocarriers did not induce any toxicity in primary astrocytes. Fenofibrate was effectively encapsulated within the NEs, with its kinetic stability enhanced by the presence of vitamin E TPGS and SPIONs. In GBM cells, a cytotoxic and cytostatic effect, greater than that of temozolomide, was observed, in a time- and concentration-dependent manner. This effect was maintained under hypoxic conditions, although attenuated. Encapsulation of fenofibrate in vitamin E TPGS-based NEs proved beneficial in terms of cytotoxic activity at 25 µM, whereas a reduced efficacy was observed at 50 µM. Finally, exposure of macrophages to SPIONs led to changes in the expression of M1/M2 phenotype markers. This promising strategy could help overcome chemoresistance associated with GBM.