Caractérisation cellulaire et moléculaire du micro-environnement muqueux au cours de la carcinogenèse gastrique

Deciphering cellular and molecular mucosal micro-environnement remodeling during gastric carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Nicolas Chapelle
• Direction : Tamara Matysiak-Budnik, Jérôme Martin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/07/2025
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Régis Josien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Varon, Driffa Moussata, Laetitia Aymeric
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eliette Touati, Franck Pagès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de l'estomac

Helicobacter pylori

Cancer digestif

Mots clés libres

Lésion précancéreuse gastrique

Micro-environnement muqueux

Séquençage en cellule unique

Gastric precancerous lesion,

Mucosal micro-environnement, microenvironment

Single cell-RNA sequencing

Résumé

Le cancer gastrique est le 5e cancer le plus fréquent au monde, et la 4e cause de mortalité par cancer. Il existe deux voies de carcinogénèse : la gastrite chronique à Helicobacter pylori et la gastrite auto-immune. Le cancer gastrique est précédé d’une succession de lésions précancéreuses. L’objectif de ce travail était de caractériser, à l’aide de méthodes haute résolution, les remaniements de la lamina propria gastrique au cours de la carcinogénèse, et d’évaluer des marqueurs non-invasifs de lésions précancéreuses. Nous avons défini la composition de la lamina propria gastrique normale, caractérisée par l’importance de macrophages résidents FOLR2+, de lymphocytes T CD8 effecteurs, et de lymphocytes B mémoire. Au cours de l’infection active à H. pylori, il existait une infiltration de lymphocytes B naïfs, plasmocytes IgG+, et de lymphocytes T-Follicular Helper signant l’organisation d’une réponse adaptative à l’infection. Dans les lésions précancéreuses, nous avons mis en évidence la constitution précoce d’un environnement immuno-régulateur avec l’accumulation de lymphocytes T régulateurs et une diminution de la proportion de cellules effectrices. Chez certains patients, nous avons détecté la présence de cellules caractéristiques du micro-environnement tumoral (lymphocytes T régulateurs OX40hi, les pDC, les fibroblastes associés au cancer INHBA+) suggérant l’engagement vers un processus néoplasique plus avancé, et ouvrant la voie à une stratification du risque de progression néoplasique. Nous avons aussi montré que la gastrite auto-immune était caractérisée par la présence de cellules composant les structures lymphoïdes tertiaires. En parallèle, dans une étude clinique, nous avons montré que le pepsinogène sérique était un test diagnostic quasi-parfait pour l’identification de patients ayant une gastrite auto-immune.

Gastric cancer is the 5th more common cancer, and the 4th cancer-related death. There are two main gastric carcinogenesis pathways: Helicobacter pylori chronic infection and auto-immune gastritis. Gastric cancer is preceded by several gastric precancerous lesions, the aim was to describe at high-resolution scale the mucosal micro-environment remodelling at each step of the carcinogenesis, and evaluate several non-invasive gastric precancerous markers. We have defined the normal lamina propria composition, characterized by FOLR2+ residents macrophages, CD8 effector T cells and memory B cells. During active H. pylori infection, we reported an accumulation of naïve B cells, IgG+ plasmocytes and Follicular helper T cells, In gastric precancerous lesions, we highlighted the early constitution of an immuno-regulatory micro- environment, with increased regulatory T cells and decreased effector Tcells proportions. In some patients, we reported the presence of cells composing the tumor-specific signature (OX40hi regulatory T cells, pDCs, INHBA+ cancer-associated fibrobasts), suggesting the commitment to a more advanced neoplastic process, paving the way for metachronous gastric cancer risk stratification. We showed that auto-immune gastritis was characterized by tertiary lymphoid structures, and found that serum pepsinogen was an almost perfect non-invasive test for auto-immune gastritis diagnosis.