Développement de micelles biodégradables pH-sensibles pour la libération ciblée de principes actifs

Development of pH-responsive biodegradable micelles for targeted drug release

• Auteur / Autrice : Elodie Notargiacomo
• Direction : Thomas Trimaille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Matériaux
• Date : Soutenance le 10/10/2025
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matériaux de Lyon (Villeurbanne ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie des Matériaux Polymères (Auvergne Rhône-Alpes ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Julien Nicolas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Trimaille, Blanca Martin-Vaca, Benjamin Nottelet, Alexandra Clayer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Blanca Martin-Vaca, Benjamin Nottelet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Copolymères

Dispensation (pharmacie)

Principes actifs (pharmacologie)

Biodégradation

Micelles

Mots clés libres

Amorceur bifonctionnel

Copolymère pH-Sensible

Micelles

Délivrance de principes actifs

Bifunctional initiator

PH-Responsive copolymer

Micelles

Drug release

Résumé

Les micelles pH-sensibles sont des candidats prometteurs pour délivrer de manière ciblée des principes actifs. Cependant, elles reposent généralement sur des copolymères à blocs amphiphiles pH-sensibles dont la synthèse est laborieuse (e.g. multi-étapes) et qui contiennent du polyéthylène glycol (PEG), de plus en plus remis en question (hypersensibilité). Cette thèse propose une alternative innovante, basée sur la conception d’un amorceur hétéro-bifonctionnel pH-sensible (MAMA-imine-OH), capable d’amorcer à la fois une polymérisation par ouverture de cycle (ROP) et une polymérisation contrôlée par les nitroxydes (NMP) qui est obtenu en deux étapes de synthèse simples. Cet amorceur a permis la préparation, par voie séquentielle ou en une seule étape, de copolymères à blocs amphiphiles de type poly(4-acryloylmorpholine)-polylactide, comportant une fonction imine à la jonction des deux blocs, assurant son comportement pH-dépendant (PNAM-imine-PLA). Les copolymères à blocs obtenus, possédant des concentrations micellaires critiques (CMC) inférieures à 100 µg/mL, s’auto-assemblent en micelles d’environ 100 nm, dont le comportement est différencié selon le pH : stable à pH 7,4 et désassemblage rapide à pH 5,5. L’encapsulation de l’imiquimod dans le cœur hydrophobe PLA a permis d’évaluer la capacité de délivrance, révélant une libération accélérée à pH acide (76,2 % à pH 5,5 contre 51,2 % à pH 7,4 en 24 h). Ces résultats ouvrent la voie à la synthèse simple de vecteurs intelligents pour la délivrance ciblée de principes actifs en environnement tumoral.

PH-responsive micelles are promising candidates for targeted drug delivery. However, they are generally based on pH-responsive amphiphilic block copolymers, whose synthesis is laborious (e.g. multi-step) and which contain polyethylene glycol (PEG), increasingly called into question (hypersensitivity). This thesis proposes an innovative alternative, based on the design of a pH-responsive hetero-bifunctional initiator (MAMA-imine-OH), capable of initiating both ring-opening polymerization (ROP) and nitroxide-controlled polymerization (NMP), which is obtained in two simple synthetic steps. This initiator has enabled the preparation, either sequentially or in a single step, of amphiphilic poly(4-acryloymorpholine)-polylactide block copolymers, featuring an imine function at the junction of the two blocks (PNAM-imine-PLA), ensuring its pH-dependent behavior. The resulting block copolymers, with critical micellar concentrations (CMC) below 100 µg/mL, self-assemble into micelles of around 100 nm, with pH-dependent behavior: stable at pH 7.4 and rapid disassembly at pH 5.5. Imiquimod was encapsulated within the hydrophobic PLA core to evaluate the delivery capacity, and an accelerated release under acidic conditions was observed (76.2% at pH 5.5 vs. 51.2% at pH 7.4 after 24 h). These results pave the way for the simple synthesis of smart vectors for targeted delivery of active ingredients in tumor environments.