Développement d’outils in silico pour le repositionnement pharmaceutique de molécules basés sur des données d’expression omics et la notion de connectivité

Development of in silico tools for pharmaceutical repositioning of molecules based on omics expression data and the concept of connectivity

• Auteur / Autrice : Catalina Gonzalez Gomez
• Direction : Manuel Rosa-Calatrava, Julien Fouret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 17/09/2025
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Joël Lachuer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Manuel Rosa-Calatrava, Julien Fouret, Sabeur Aridhi, Emmanuelle Becker, Mélanie Prague
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sabeur Aridhi, Emmanuelle Becker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Viroses

Transcriptomique

Métaomique

Repositionnement des médicaments

Mots clés libres

Repositionement de médicaments

Connectivité

Simulation de données

Signature transcriptomique

Corrélation

Correspondance de signature

Drug repurposing

Connectivity

Data simulation

Transcriptomic signature

Correlation

Signature matching

Résumé

Face aux faibles taux de réussite au niveau du développement de novo de médicaments des stratégies alternatives de repositionnement de molécules se sont positionné dans le domaine de la recherche pharmaceutique, notamment dans le cadre de pathologies comme les infections virales respiratoires aigües, où l’arsenal prophylactique et thérapeutique est limité, entraînant chaque année des coûts économiques et humains considérables. Une de ces stratégies est la comparaison de signatures d’expression omiques de molécules et de pathologies via la notion de connectivité. Cependant, l'évaluation de méthodes basées sur cette stratégie est limitée par l'absence de données de référence appropriées. Ce travail présente le premier outil de simulation de signatures d'expression différentielle interconnectées, comblant une lacune critique dans l'évaluation des méthodes estimant la connectivité. Cet outil garantit une vraisemblance biologique tout en offrant une flexibilité paramétrique inédite, permettant ainsi une évaluation exhaustive des approches existantes dans différents contextes. De plus, face à la prolifération des méthodes intégratives exploitant les données de biologie des systèmes pour l’estimation de la connectivité, nous avons établi le premier cadre d'homogénéisation révélant leurs structures communes sous-jacentes. Cette synthèse identifie des axes d'amélioration stratégiques et établit l'état de l'art pour éviter les redondances dans le futur. À partir de ce travail, les données issues de la biologie des systèmes ont été exploitées pour complexifier l’outil de simulation et permettre la simulation de signatures interconnectées au niveau de modules des gènes, ouvrant la voie à une future évaluation standardisée de ces approches intégratives. Cette thèse pose les fondements méthodologiques pour transformer le développement de futures approches de repositionnement thérapeutique, permettant leur évaluation systématique afin de caractériser leurs forces et leurs limites, en vue d’optimiser les opportunités d'innovation pharmaceutique.

Faced with low success rates in de novo drug development, alternative drug repositioning strategies have emerged in pharmaceutical research, particularly for pathologies such as acute viral respiratory infections, where the prophylactic and therapeutic arsenal is limited, resulting in substantial annual economic and human costs. One such strategy involves comparing omic expression signatures of molecules and pathologies through the concept of connectivity. However, the evaluation of methods based on this strategy is constrained by the absence of appropriate reference data. This work presents the first simulation tool for interconnected differential expression signatures, addressing a critical gap in the evaluation of connectivity assessment methods. This tool ensures biological plausibility while offering unprecedented parametric flexibility, thereby enabling comprehensive evaluation of existing approaches across different contexts. Furthermore, facing the proliferation of integrative methods exploiting systems biology data for connectivity estimation, we established the first homogenization framework revealing their underlying common structures. This synthesis identifies strategic improvement axes and establishes the state-of-the-art to prevent future redundancies. Building upon this work, systems biology data was leveraged to enhance the simulation tool's complexity and enable the simulation of interconnected signatures at the gene module level, paving the way for future standardized evaluation of these integrative approaches. This thesis establishes the methodological foundations for transforming the development of future therapeutic repositioning approaches, enabling their systematic evaluation to characterize their strengths and limitations, with the aim of optimizing pharmaceutical innovation opportunities.