Exploration des trajectoires immuno-inflammatoires des patients de réanimation : contribution à l'utilisation des biomarqueurs en pratique clinique pour guider les stratégies d'immunothérapie

Bridging the gap between multi-scale deep phenotyping and routine biomarkers in guiding immunomodulation for ICU patients

• Auteur / Autrice : Muzhda Haem Rahime
• Direction : Guillaume Monneret, Fabienne Venet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 06/02/2025
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie de l'immunodépression associée aux réponses inflammatoires systémiques (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Claire Lukaszewicz-Nogrette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Monneret, Paul Rouzaire, Aurélie Gouel-Chéron, Julie Demaret, Olivier Dauwalder
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paul Rouzaire, Aurélie Gouel-Chéron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunosuppression

Immunomodulation

Marqueurs biologiques

Inflammation

Mots clés libres

Sepsis

Inflammation

Immunosuppression

Biomarqueurs

Médecine personnalisée

Sepsis

Inflammation

Immunosuppression

Biomarkers

Personalized Medicine

Résumé

Lors des épisodes d’inflammation systémique (sepsis, traumatisme, chirurgie), les patients présentent des réponses immuno-inflammatoires complexes et hétérogènes, tant en intensité qu’en évolution temporelle. Ces réponses combinent simultanément une réaction inflammatoire exacerbée et des mécanismes anti-inflammatoires compensatoires, susceptibles de devenir immunosuppresseurs. La complexité de ces mécanismes explique en partie l’échec des thérapies immunomodulatrices développées depuis des décennies selon une approche dite « one size fits all ». Aujourd’hui, la prise en charge des patients s’oriente vers une approche de médecine de précision, visant à personnaliser l’immunothérapie. En l’absence de signes cliniques spécifiques, ces stratégies devront être guidées par des biomarqueurs. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail était de développer de nouveaux biomarqueurs ou de réévaluer certains plus anciens à l’aide de nouveaux outils statistiques, avec pour finalité principale de privilégier des biomarqueurs rapidement utilisables en pratique clinique courante. Un objectif secondaire consistait à mieux caractériser l’association entre inflammation persistante et immunosuppression différée. Cette étude a analysé divers biomarqueurs, notamment : les nucléosomes, le ratio neutrophiles-lymphocytes, le test IGRA (interferon-γ release assay), la calprotectine, les neutrophiles immatures, les MDSC (myeloid-derived suppressor cells) et l’expression de mHLA-DR au cours de la première semaine suivant une admission en réanimation. De manière générale, ces biomarqueurs apportent des informations cliniques et physiopathologiques pertinentes, tant sur le plan pronostique que mécanistique. Étant donné que les techniques permettant leur dosage sont standardisées et automatisées, ces biomarqueurs pourraient rapidement contribuer à une stratification plus précise des patients, permettant ainsi de guider des stratégies d’immunomodulation plus ciblées et personnalisées.

During systemic inflammation (sepsis, trauma, surgery), patients exhibit complex and heterogeneous immuno-inflammatory responses, both in intensity and temporal progression. These responses simultaneously combine an exaggerated inflammatory reaction with compensatory anti-inflammatory mechanisms, which can become immunosuppressive. The complexity of these mechanisms partly explains the failure of immunomodulatory therapies developed over decades using a “one size fits all” approach. Today, patient management is shifting toward precision medicine, aiming to personalize immunotherapy. In the absence of specific clinical signs, these strategies must be guided by biomarkers. In this context, the objective of this work was to develop new biomarkers or reevaluate older ones using new statistical tools, with the primary goal of prioritizing biomarkers that can be rapidly implemented in routine clinical practice. A secondary objective was to better characterize the association between persistent inflammation and delayed immunosuppression. This study analyzed various biomarkers, including nucleosome H3.1, the neutrophil-to-lymphocyte ratio, the IGRA test (interferon-γ release assay), calprotectin, immature neutrophils, MDSCs (myeloid-derived suppressor cells), and mHLA-DR expression during the first week after ICU admission. Overall, these biomarkers provide clinically and physiopathologically relevant information in terms of prognosis and mechanisms. Given that the techniques for their measurement are standardized and automated, these biomarkers could rapidly contribute to more precise patient stratification, thereby guiding more targeted and personalized immunomodulatory strategies.