Évaluation des propriétés anti-inflammatoires de molécules naturelles biosourcées et de synthèse bio-inspirées

Evaluation of the anti-inflammatory properties of natural bio-sourced and bio-inspired synthetic molecules

• Auteur / Autrice : Clément Daviaud
• Direction : Kévin Baranger, Ingrid Arnaudin-Fruitier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/03/2025
• Etablissement(s) : La Rochelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Euclide (La Rochelle ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Littoral, Environnement et Sociétés (La Rochelle) - Littoral, Environnement et Sociétés (La Rochelle)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Thiéry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Kévin Baranger, Angela Sutton, Stéphane Dedieu, Fabien Lecaille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angela Sutton, Stéphane Dedieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrice extracellulaire

Cytokines

Macrophages

thérapie

Inflammation

Mots clés libres

Maladies inflammatoires

Héparanases

Métalloprotéases

Molécules biosourcées et bioinspirées

Macrophages

Cytokines

Voies de signalisation

Matrice extracellulaire

Inflammatory diseases

Heparanases

Metalloproteases

Biosourced and bioinspired molecules

Macrophages

Cytokines

Signaling pathways

Extracellular matrix

Résumé

Les maladies inflammatoires chroniques constituent un problème de santé majeur, dont l’incidence est en constante augmentation. Malheureusement, les thérapies actuelles sont encore insuffisantes pour espérer une rémission de ces maladies. La recherche de nouvelles molécules anti-inflammatoires, associée à une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires, comme le remodelage de la matrice extracellulaire, permettra de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes. Les objectifs de mon travail de thèse ont été de mettre en place un modèle basé sur les macrophages et d’évaluer les propriétés anti-inflammatoires de molécules naturelles (oligosaccharide) et bio-inspirées (semi-synthétique et de synthèse). Les effets des molécules ont été confirmés en mesurant la production de marqueurs inflammatoires comme l’IL-6 et le TNF-alpha, l’activation de voies de signalisation inflammatoires ERK, JNK, p38, Akt et l’utilisation de modèles murins in vivo. Nous avons notamment mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires des flavones pharmaco-modulées et leur mécanisme d'action dans le traitement de la douleur chronique, ainsi que d’oligosaccharides dérivés du λ-carraghénane dans le traitement du psoriasis. Ces derniers semblent notamment contrôler l’expression d’enzymes impliquées dans le processus de remodelage de la matrice extracellulaire, comme les métalloprotéases et l’héparanase 1. Enfin, nous avons réalisé une étude bibliographique sur le rôle des héparanases (1 et 2) dans les processus inflammatoires cutanés. Dans l’ensemble, mes travaux ont permis de mettre en évidence de nouvelles molécules anti-inflammatoires, de contribuer à l’étude des héparanases dans l’inflammation cutanée et ils ouvrent la porte au développement et à l’application de nouvelles solutions thérapeutiques pour les maladies inflammatoires chroniques. Ces résultats démontrent que ce modèle cellulaire est un outil pertinent pour explorer les mécanismes anti-inflammatoires des molécules, qui peuvent ensuite être étudiées dans une variété de contextes inflammatoires.

Chronic inflammatory diseases represent a major health concern, with their incidence steadily increasing. Unfortunately, current therapies remain insufficient to offer hope for disease remission. The search for new anti-inflammatory molecules, combined with a deeper understanding of inflammatory mechanisms—such as extracellular matrix remodeling—will help identify new and relevant therapeutic targets. The objectives of my thesis were to establish a macrophage-based model and evaluate the anti-inflammatory properties of natural (oligosaccharide) and bio-inspired (semi-synthetic and synthetic) molecules. The effects of these molecules were confirmed by measuring the production of inflammatory markers such as IL-6 and TNF-α, assessing the activation of inflammatory signaling pathways (ERK, JNK, p38, and Akt), and using in vivo mouse models. Notably, we highlighted the anti-inflammatory properties of pharmaco-modulated flavones and their mechanism of action in the treatment of chronic pain, as well as oligosaccharides derived from λ-carrageenan for the treatment of psoriasis. In particular, these oligosaccharides appear to regulate the expression of enzymes involved in extracellular matrix remodeling, such as metalloproteases and heparanase 1. Additionally, we conducted a literature review on the role of heparanases (1 and 2) in cutaneous inflammatory processes. Overall, my work has identified novel anti-inflammatory molecules, contributed to the study of heparanases in skin inflammation, and paved the way for the development of new therapeutic solutions for chronic inflammatory diseases. These findings demonstrate that this cellular model is a valuable tool for exploring the anti-inflammatory mechanisms of molecules, which can subsequently be studied in various inflammatory contexts.