Titanium-mediated transformations of alkynes into complex molecular architectures

• Auteur / Autrice : Xiang Ren
• Direction : Yvan Six
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/03/2025
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de synthèse organique (Palaiseau, Essonne ; 1997-....) - Laboratoire de Synthèse Organique
• Jury : Président / Présidente : Laurence Grimaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yvan Six, Philippe Bertus, Marie-Isabelle Lannou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Bertus, Marie-Isabelle Lannou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés aromatiques

Titane

Alcynes

Synthèse organique

Mots clés libres

Synthèse organique

Alcynes

Titane

Composés aromatiques

Titanium

Alkynes

Cyclotrimerisation reactions

Reaction mechanisms

Kulinkovich

Résumé

Le système de réactifs Ti(OiPr)4/nBuLi s'est imposé comme un outil polyvalent et efficace pour la synthèse organique, notamment pour la construction de structures moléculaires complexes. Cette thèse examine la réactivité, le mécanisme et les applications de ce système, tout en explorant systématiquement son potentiel pour des transformations régiosélectives et stéréosélectives impliquant des diynes et énynes conjugués, des alcynes terminaux, ainsi que pour la synthèse de cycles aromatiques hautement substitués. L'étude est divisée en cinq chapitres (présentés comme suit).Le chapitre 1 passe en revue la littérature qui couvre la découverte de la réaction de Kulinkovich, la génération de titanacyclopropanes intermédiaires et l'évolution historique des connaissances dans le domaine. Les intermédiaires titanacyclopropanes sont impliqués dans de nombreuses transformations. Ce chapitre se concentre sur la structure unique et la réactivité de ces composés organométalliques du titane , élucide leur rôle clé en synthèse organique et pose les bases théoriques des études ultérieures.Le chapitre 2 poursuit l'analyse de la littérature avec une discussion approfondie des aspects mécanistiques et de la réactivité du système Ti(OiPr)4/nBuLi. S'appuyant sur les études précédentes, ce chapitre examine la formation et la stabilité des intermédiaires titanacyclopropane et titanacyclopropène dans des conditions optimisées. Le chapitre explore également les effets du solvant, la gamme de substrats et les conditions de réaction afin de fournir une compréhension détaillée des capacités et des limites du système..Le chapitre 3 présente les résultats expérimentaux et une analyse détaillée de la réaction de cycloaddition [2+2+2] de divers alcynes terminaux avec le système Ti(OiPr)4/nBuLi. L'étude révèle la capacité du système à réaliser une cyclotrimérisation, une tétramérisation et d'autres processus d'oligomérisation efficaces et sélectifs. Grâce à une optimisation minutieuse, l'étude met en évidence le rôle des substituants, des longueurs de chaîne et des paramètres de réaction dans la modulation de la distribution et de la sélectivité des produits. Les résultats démontrent la polyvalence du système dans la construction de structures aromatiques .Le chapitre 4 étend l'étude aux 1,3-diynes conjugués substitués par des groupes aromatiques. Dans ce chapitre, les transformations régiosélectives et stéréosélectives de diynes symétriques et non symétriques ont été étudiées, et les effets électroniques et stériques sur la distribution des produits ont été révélés. Des cycles aromatiques complexes substitués par des alcynes ou des alcènes ont été construits avec succès par diverses voies synthétiques. Cette étude fournit des indications importantes sur la conception de réactions régiosélectives et stéréosélectives pour les molécules aromatiques complexes.Le chapitre 5 résume les principaux résultats de ce travail de doctorat et examine les implications de ces résultats pour la recherche future. Le chapitre souligne la large applicabilité du système, depuis la construction de composés aromatiques complexes jusqu'à son potentiel pour les applications industrielles. En outre, le chapitre identifie les principaux défis et suggère des orientations pour développer l'utilisation du système Ti(OiPr)4/nBuLi, y compris l'élargissement de la diversité des substrats.

The Ti(OiPr)4/nBuLi reagent system has emerged as a versatile and effective tool for organic synthesis, especially for the construction of complex molecular frameworks. This thesis investigates the reactivity, mechanism and application of this system and systematically explores its potential for regioselective and stereoselective transformations involving conjugated diynes and enynes, terminal alkynes, and the synthesis of highly substituted aromatic rings. The study is divided into five chapters (shown as follows).Chapter 1 is a literature review that covers the discovery and historical evolution of the Kulinkovich reaction and the generation of titanacyclopropane intermediates. These intermediates are involved in many transformation reactions. This chapter focuses on the unique structure and reaction properties of titanium-based reagents, elucidates their key roles in organic synthesis, and lays the theoretical foundation for subsequent studies.Chapter 2 continues the literature review with an in-depth discussion of the mechanistic aspects and reactivity of the Ti(OiPr)4/nBuLi system. Building on previous studies, this chapter examines the formation and stability of titanacyclopropane and titanacyclopropene intermediates under optimised conditions. The chapter also explores solvent effects, substrate range and reaction conditions to provide a detailed understanding of the capabilities and limitations of the system.Chapter 3 presents the experimental results and analyses of the [2+2+2] cycloaddition reaction of various terminal alkynes with the Ti(OiPr)4/nBuLi system. The study reveals the ability of the system to achieve efficient and selective cyclotrimerisation, tetramerisation and other oligomerisation processes. Through careful optimisation, the study highlights the role of substituents, chain lengths and reaction parameters in modulating product distribution and selectivity. The results demonstrate the versatility of the system in building aromatic frameworks with high precision.Chapter 4 extends the study to conjugated 1,3-diynes substituted with aromatic functional groups. In this chapter, the regioselective and stereoselective transformations of symmetrical and non-symmetrical diynes were investigated, and the effects of electronic and steric effects on the product distributions were revealed. Complex aromatic rings containing either alkynes or alkenes were successfully constructed by a variety of synthetic routes. This study provides important insights into the design of regio- and stereo-selective synthetic reactions for complex aromatic molecules.Chapter 5 summarises the main findings of this doctoral work and discusses the implications of these findings for future research. The chapter highlights the broad applicability of the system, from the construction of complex aromatic compounds to its potential for industrial applications. In addition, the chapter identifies key challenges and suggests directions for developing the use of the Ti(OiPr)4/nBuLi system, including expanding substrate diversity.