Action of 5-HT2A receptors on neurotransmitter systems in the mouse brain : application to psychedelics

Action des récepteurs 5-HT2A sur les systèmes de neurotransmetteurs dans le cerveau de souris : application aux psychédéliques

• Auteur / Autrice : Jasmine J Butler
• Direction : Philippe De Deurwaerdere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 07/03/2025
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Muriel Darnaudéry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nasser Haddjeri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carine Becamel, Mickaël Naassila

Mots clés

Mots clés contrôlés

Comportement humain -- Modèles animaux

Hallucinogènes

Récepteur 5-HT2A

Neurotransmetteurs

Pharmacologie

Neurochimie

Mots clés libres

Réseaux neurochimiques

Neurochimie

Comportement

Pharmacologie

Neurotransmetteurs

Récepteur de la sérotonine 2A

Neurochemical networks

Neurochemistry

Behaviour

Pharmacology

Neurotransmitters

Serotonin 2A receptor

Résumé

Le sous-type de récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2AR) suscite un grand intérêt suite aux recherches clinique et préclinique sur les psychédéliques sérotoninergiques. Ces composés ont une action agoniste convergente sur le 5-HT2AR et ont des propriétés antidépressives et anxiolytiques. Cet intérêt s’ajoute à des données antérieures montrant que l'antagonisme du récepteur 5-HT2AR, qui fait partie du profil pharmacologique des antipsychotiques atypiques, pourrait avoir des effets bénéfiques dans plusieurs pathologies dont la schizophrénie. Néanmoins, l’impact des 5-HT2AR sur le fonctionnement cérébral, en particulier sur la neurotransmission, est peu connu. Les réseaux cérébraux fonctionnels ont été conceptualisés en corrélant des signaux électriques ou métaboliques entre les régions du cerveau grâce à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ou l'encéphalographie. Ces études de neuroimagerie ont montré que les psychédéliques modifient la connectivité de réseaux cérébraux mais elles ne peuvent pas évaluer la neurochimie des systèmes de neurotransmetteurs et leur interaction. Cette thèse aborde l'hypothèse selon laquelle les agonistes 5-HT2AR psychédéliques perturbent l'organisation fonctionnelle des systèmes de neurotransmetteurs à l'échelle du cerveau. Le contenu tissulaire des neurotransmetteurs classiques (glutamate et GABA) et monoaminergiques (sérotonine, dopamine et noradrénaline) et de leurs métabolites a été mesuré dans 28 régions du cerveau de souris après l'administration d'un agoniste et d'un antagoniste 5-HT2AR de haute affinité, le TCB-2 et le MDL100,907, respectivement. Pour promouvoir une organisation cohérente des systèmes de neurotransmetteurs, les souris ont été placées dans un paradigme d'exploration forcée et leur comportement a été filmé avant la quantification neurochimique post-mortem. Un défi important de cette thèse fut la manipulation d'un large nombre de données neurochimiques qui, au-delà de l’aspect quantitatif, permet une approche corrélative incorporant la théorie des graphes pour construire des réseaux de connectivité neurochimique. Cette nouvelle analyse a entraîné le développement d'un code accompagnant le lancement d'une base de données neurochimiques pour rendre accessible ces données.

The serotonin 2A receptor subtype (5-HT2AR) has gained interest following a resurgenceof clinical and pre-clinical research on serotonergic psychedelics, compounds withconverging agonist action on the 5-HT2AR. Psychedelics have antidepressant andanxiolytic properties, particularly when paired with therapy. Antagonism at the 5-HT2AR,as part of the pharmacological profile of atypical antipsychotics, may have benefits forschizophrenia and bipolar disorder. Despite their clinical relevance, the known impact of5-HT2ARs on brain function, particularly neurotransmission, is limited. Functional brainnetworks have been conceptualised by correlating electrical or metabolic neuroimagingsignals between brain regions using functional magnetic resonance imaging orencephalography. These studies have shown that psychedelic 5-HT2AR agonists alterthe connectivity of these brain-wide networks. However, neuroimaging is currently unableto assess the neurochemistry of neurotransmitter systems and their interplay. This thesisaddresses the hypothesis that psychedelic 5-HT2AR agonists disrupt the functionalorganization of brain-wide neurotransmitter systems. Tissue content of both classical(glutamate and GABA) and monoaminergic (serotonin, dopamine and noradrenaline)neurotransmitters and their metabolites were measured in 28 regions of the mouse brainfollowing high-affinity 5-HT2AR agonist and antagonist, TCB-2 and MDL100,907respectively. To promote a coherent organisation of neurotransmitter systems mice wereplaced in a forced exploration paradigm and their behaviour was filmed before postmortemneurochemical quantification. A significant challenge of this thesis lies inmanipulating such a large neurochemical dataset that, beyond quantitative modulation,allows for a correlative approach incorporating graph theory to build networks ofneurochemical connectivity. This novel analysis prompted the development of code toaccompany the launch of a neurochemical database, including this dataset, makinganalysis using this new approach accessible.The obtained results demonstrate that a variety of compounds across the 28 brain regionsform distinct neurobiological networks that can be monitored with high-pressure liquidchromatography coupled to electrochemical detection. A striking density ofneurochemical correlations between brain regions in vehicle-treated animals wasobserved, with a distinct regional organisation for dopamine and noradrenaline. The 5-HT2AR agonist TCB-2 (0.3, 3, and 10 mg/kg) as well as the 5-HT2AR antagonist MDL-100,907 (0.2 mg/kg) reduced the number of correlations and disrupted the organisationof correlations for all neurotransmitters across the brain. Some effects of TCB-2, notablyon serotonergic parameters were independent of 5-HT2ARs in several brain regions.Other effects including behavioural parameters such as head twitches or components ofthe exploratory behaviour, as well as the levels of serotonin, dopamine, and noradrenalinein the anterior cingulate cortex were reduced by MDL-100,907 pretreatment. MDL-100,907 alone had very few effects on the quantity of neurochemicals across brainregions. Overall, this thesis highlights that 5-HT2ARs likely play an important role iniiiorganising the coherence of neurotransmitter systems in response to a forced exploratorybehaviour whether or not it is associated with quantitative changes. The thesis offers anew paradigm to address the function of neurotransmitter systems. It enlarges theunderstanding of the mechanism of psychedelic action in the brain including vast brainterritories (sensory, motor, cognitive) with some lateralized effects, and alteredconnectivity of neurotransmission systems.