Modulation de l'activité d'IRE1 en oncologie : de l'inhibition conventionnelle à la dégradation induite

Modulation of IRE1 activity in oncology : from conventional inhibition to induced degradation

• Auteur / Autrice : Sébastien Sueron
• Direction : François-Hugues Porée, Éric Chevet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
• Date : Soutenance le 26/11/2024
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : S3M
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Chimiques de Rennes
• Jury : Président / Présidente : Pascal Marchand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François-Hugues Porée, Éric Chevet, Xavier Guillory, Pascal Bonnet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Joseph, Anne-Sophie Voisin-Chiret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs des protéines kinases

Chimiothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Cancer

IRE1

Inhibiteur

Kinase

Protac

Modélisation

Cancer

IRE1

Inhibitor

Kinase

Protac

Modelling

Résumé

La mise au point de nouvelles modalités en chimiothérapie anticancéreuse représente un enjeu permanent des soignants vis-à-vis des patients. Dans ce contexte, nous avons identifié une nouvelle série chimique nommée Z4P qui présente un profil intéressant par inhibition de l'activité kinase de la protéine IRE1, une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique qui joue un rôle crucial dans la croissance tumorale et la résistance aux traitements. La preuve de concept de l'efficacité de Z4P en combinaison avec le témolozomide sur un modèle xénogreffé du glioblastome a ouvert la porte vers un programme d'étude des relations structure-activité autour de cette série chimique. De plus, il a été récemment montré que les activités non-catalytiques de la protéine IRE1 sont également impliquées dans la cancérogenèse de certains cancers. Ce travail de thèse vise à développer des outils thérapeutiques pour cibler les différentes activités de la protéine IRE1. Une première approche vise à finaliser l’étude des relations structure-activité de la série Z4P afin de définir son mode d'action et d'identifier des hits optimisés capables de franchir la BHE pour traiter les glioblastomes. La seconde approche consiste à développer des dégradeurs de type PROTACs dans le but d’éteindre l’ensemble des activités d’IRE1. Dans le cadre du développement de ces PROTACs, une nouvelle approche pour la conception in silico de PROTACs est décrite.

The development of new modalities in cancer chemotherapy remains a constant challenge for healthcare providers in addressing patients needs. In this context, we have identified a new chemical series called Z4P which exhibits an interesting profile by inhibiting the RNase activity of IRE1, a transmembrane protein of the endoplasmic reticulum that plays a crucial role in tumor growth and resistance to treatments. The proof of concept of Z4P’s efficacy in combination with temolozomide in a xenograft glioblastoma model has paved the way for a structure-activity relationships study program around this chemical series. Additionally, recent findings have shown that the non-catalytic activities of the IRE1 protein are also involved in the carcinogenesis of certain cancers. This thesis aims to develop therapeutic tools to target the different activities of the IRE1 protein. A first approach aims to finalize the study of the structure-activity relationships of the Z4P series to define its mode of action and identify optimized hits capable of crossing the BBB to treat glioblastomas. The second approach involves developing PROTAC-type degraders to shut down all IRE1 activities. As part of the development of these PROTACs, a new approach for the in silico design of PROTACs is described.