Méthodes de satisfiabilité hybrides pour l'inférence de régulations booléennes contrôlant des réseaux métaboliques

Hybrid satisfiability methods for the inference of boolean regulations controlling metabolic networks

• Auteur / Autrice : Kerian Thuillier
• Direction : Anne Siegel, Loïc Paulevé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 27/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : MATISSE
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en informatique et systèmes aléatoires (Rennes) - DYLISS
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Becker
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Siegel, Loïc Paulevé, Misbah‎ Razzaq‎, Laurent Tournier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Fages, Simon de Givry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Optimisation combinatoire

Systèmes dynamiques hybrides

Réseaux métaboliques

Bioinformatique

Biologie systémique

Mots clés libres

Biologie des systèmes

Système dynamique hybride

Synthèse de modèles

Réseau métabolique régulé

Optimisation combinatoire et linéaire

Programmation logique

Systems biology

Hybrid dynamic system

Model synthesis

Regulated metabolic network

Combinatorial and linear optimization

Logic programming

Résumé

Les systèmes biologiques sont des systèmes multi-échelles complexes composés de nombreux mécanismes biologiques interconnectés. Parmi ces échelles, il y a le métabolisme, qui transforme les nutriments en énergie et en biomasse, et le système de régulation, qui agit comme un contrôleur de l’activité métabolique. Modéliser le couplage du métabolisme et de la régulation est difficile et nécessite d'intégrer les formalismes algébriques différentiels modélisant le métabolisme avec les formalismes discrets modélisant la régulation. Bien qu'il existe des formalismes de simulation de la dynamique hybride de ce couplage, il n'existe aucune méthode pour synthétiser les contrôleurs régulant l'activité métabolique, i.e. les règles de régulation. Cette thèse présente trois formulations du problème de synthèse comme des problèmes d'optimisation combinatoire sous contraintes, logiques et hybrides (logiques et linéaires), quantifiées. Chaque formulation fait l'objet d'une approche de résolution dédiée. La première repose sur des méthodes de satisfiabilité, tandis que les deux autres utilisent des méthodes de résolution hybrides couplant des contraintes logiques et linéaires. En particulier, la thèse présente une méthode générique pour résoudre les problèmes d'optimisation combinatoire sous contraintes linéaires quantifiées. Ces travaux ont conduit au développement de deux logiciels, MERRIN et MerrinASP, qui étendent le paradigme de programmation par ensembles réponses (ASP) avec des contraintes linéaires quantifiées. Cette thèse met également à disposition des jeux de données synthétiques simulant différents types de données omiques, ainsi que le protocole utilisé pour les générer.

Biological systems are complex multi-scale systems composed of many interconnected biological mechanisms. These scales include the metabolism, which transforms nutrients into energy and biomass, and the regulatory system, which acts as a controller of metabolic activity. Modeling the coupling of metabolism and regulation is difficult and requires integrating the differential-algebraic formalisms of metabolism with the discrete formalisms of regulation. Although formalisms for simulating the hybrid dynamics of this coupling exist, no method allows for the synthesis of the controllers that regulate metabolic activity, that is, the regulatory rules. This thesis presents three formulations of the synthesis problem as combinatorial optimization problems under logical and hybrid (logical and linear) quantified constraints. A dedicated solving method is given for each formulation. The first formulation is solved using satisfiability methods, while the other two rely on hybrid solving methods that integrate logical constraints and linear arithmetic. In particular, the thesis presents a generic framework for solving combinatorial optimization problems under quantified linear constraints. These formalizations have led to the development of two tools, MERRIN and MerrinASP, which extend Answer Set Programming (ASP) with quantified linear constraints. This thesis also provides synthetic datasets that simulate different types of omics data, as well as the protocol used to generate them.