Les fibulines, de nouveaux acteurs dans les maladies chroniques hépatiques

Fibulins as new actors in chronic liver diseases

• Auteur / Autrice : Célia Thomas
• Direction : Nathalie Théret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire, biologie du développement
• Date : Soutenance le 16/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : SVS
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes
• Jury : Président / Présidente : Vincent Lagente
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Legagneux, Alain Colige
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Rousselle, Maxime Lehmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de la matrice extracellulaire

Cellules de Ito

Matrice extracellulaire

Fibrose

Foie

Mots clés libres

Foie

Fibrose

Matrice extracellulaire

Cellule étoilée du foie

Fibuline

Liver

Fibrosis

Extracellular matrix

Hepatic stellate cell

Fibulin

Résumé

Les maladies chroniques hépatiques (MCHs) sont fréquemment associées au développement d’une fibrose hépatique, caractérisée par une accumulation excessive de matrice extracellulaire (MEC) entraînant une distorsion de l’architecture du foie et un dysfonctionnement des fonctions hépatiques. L’activation des cellules étoilées du foie (CEFs) est un élément-clé dans la fibrose hépatique : les CEFs activées se différencient sous forme de myofibroblastes capables de sécréter des composants de la MEC. Comprendre et caractériser le microenvironnement est essentiel pour le développement d’approches thérapeutiques efficaces. Dans ce contexte, notre équipe a initié un criblage protéomique qui vise à étudier l’altération dynamique de la MEC au cours de la progression des MCHs et identifier de potentiels nouveaux candidats impliqués dans le remodelage de la MEC. Cette étude a notamment confirmé l’association des fibulines 2, 3 et 5 avec la progression de la fibrose hépatique. Mes travaux avaient pour objectif de caractériser et comparer l’implication de ces trois fibulines dans le développement de la fibrose. Nous avons pu mettre en évidence des fonctions spécifiques pour chaque fibuline et montrer que les CEFs constituent la principale source cellulaire de ces trois fibulines dans le foie. Plus spécifiquement, nous avons mis en évidence et caractérisé le rôle de la fibuline-3 dans la régulation de l’adhésion et de la migration des CEFs, possiblement en régulant le remodelage matriciel à la surface des cellules.

Chronic liver diseases (CLD) are often associated with fibrosis development, characterized by excessive accumulation of extracellular matrix (ECM), leading to distortion of liver architecture and dysfunction. Activation of hepatic stellate cells (HSCs) is a key step in liver fibrosis: activated HSCs differentiate into myofibroblasts able to secrete ECM components. Understanding and characterizing the microenvironment is critical to develop new therapeutic approaches. In this context, our team initiated a proteomic screening which aimed at studying the dynamic alteration of the ECM during CLD progression and identifying new potential candidates possibly involved in ECM remodeling. This study had notably confirmed the association of fibulin-2, -3 and -5 with progression of liver fibrosis. The aim of my work was to characterize and compare the involvement of these three fibulins in the development of fibrosis. We have highlighted specific functions for each fibulin and identified HSCs as the major cellular source of these three fibulins in the liver. More specifically, we have identified and characterized the specific role of fibulin-3 in the regulation of HSC adhesion and migration, possibly by regulating ECM remodeling at the cell surface.