Films d'hydrogels thermo-stimulables à propriétés UCST pour des applications biologiques

Thermo-responsive hydrogel films with UCST properties for biological applications

• Auteur / Autrice : Léa Milenkovic
• Direction : Yvette Tran, Nadège Pantoustier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et chimie des matériaux
• Date : Soutenance le 29/11/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie des matériaux (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et ingénierie de la matière molle (Paris ; 1997-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Marie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yvette Tran, Nadège Pantoustier, Laurent Billon, Alain M. Jonas, Fanny Coumes, Catherine Levisage, Jean-Luc Six
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Billon, Alain M. Jonas

Mots clés

Mots clés libres

Hydrogel

Ucst

Acrylamides

Film greffé

Gonflement

Cytocompatibilité

Hydrogel

Ucst

Acrylamide

Grafted film

Swelling

Cytocompatibility

Résumé

Les polymères à UCST (Upper Critical Solution Temperature) restent aujourd'hui largement sous-étudiés par rapport à leurs homologues à LCST (Lower Critical Solution Temperature) bien que très prometteurs. Leur potentiel réside dans leur capacité à absorber et expulser l’eau en fonction de la température, ouvrant notamment des perspectives en recherches biomédicales. Cette thèse porte sur l'étude de films minces d'hydrogels à UCST greffés sur des surfaces pour des applications biologiques. Cela inclut le développement de nouveaux polymères neutres, insensibles à la présence de sels, afin d'assurer leur stabilité et leur performance en environnements biologiques. Nous avons ainsi synthétisé et étudié un polymère à UCST à base d’acrylamide, le poly(N-methacryloyl glycinamide) PMAGA, dont les propriétés thermosensibles n’ont encore jamais été rapportées ni en solution ni à l’interface solide/liquide.Le premier objectif de ce travail réside dans la synthèse du monomère non commercial, le N-methacryloyl glycinamide (MAGA). Nous avons cherché à développer une synthèse impliquant l’utilisation de produits non toxiques et d’une quantité limitée de solvant afin d’obtenir un monomère bien purifié. Le MAGA a ensuite été copolymérisé avec des quantités variables de méthacrylate d’allyle (AMA) afin d’obtenir des copolymères fonctionnalisés par des alcènes pendants. Leurs propriétés thermosensibles ont été caractérisées en solution, avec une détermination des principaux paramètres influençant la température de transition UCST.Par la suite, des films et des patterns d'hydrogels de poly(MAGA-co-AMA) greffés sur des surfaces ont été élaborés. Ces réseaux de polymères, fixés de manière covalente sur des substrats solides plans, ont été synthétisés grâce à une approche polyvalente et simple à mettre en œuvre, basée sur la chimie click thiol-ène. Cette méthode consiste à déposer les polymères fonctionnalisés par des groupes alcène en présence de réticulants dithiol sur des substrats modifiés au thiol, permettant ainsi la réticulation simultanée des chaînes polymères et leur greffage à la surface via la réaction click thiol-ène. Cette réaction peut être initiée thermiquement ou par irradiation UV, permettant également la création de motifs grâce à des techniques de photolithographie classique, notamment avec des photo-masques. Cette stratégie appelée CLAG (acronyme de Cross-Linking And Grafting) a permis la synthèse de films d'hydrogels fiables, reproductibles et chimiquement stables, ainsi que l’obtention d’une large gamme d'épaisseurs.Ces films d’hydrogels greffés ont montré des propriétés thermosensibles avec un gonflement observable dans une grande variété d'environnements aqueux, allant de l’eau ultrapure à des milieux aqueux plus complexes. Ces caractérisations ont notamment permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires, tels que les liaisons hydrogène, impliquées dans le gonflement de l’hydrogel en milieux aqueux. Le comportement UCST des films à base de PMAGA a également été comparé à d'autres polymères à UCST, comme le poly(N-acryloyl glycinamide) (PNAGA) et le poly(2-(methacryloyloxy) ethylureido glycinamide) (PMEGA), dont une étude plus approfondie a été réalisée.Enfin, l'évaluation de la cytocompatibilité des hydrogels à UCST présentés dans ce projet a démontré leur biocompatibilité à court terme ainsi que l'efficacité de la méthode CLAG dans la production de films stables et purs. Cette étude ouvre des perspectives prometteuses dans des domaines variés tels que la microfluidique ou encore la libération contrôlée de médicaments.

Polymers with UCST (Upper Critical Solution Temperature) are still largely understudied compared to LCST (Lower Critical Solution Temperature) polymers, despite their great potential. Their interest relies on their ability to absorb and expel water depending on temperature, opening up perspectives in the biomedical field. This thesis focuses on the study of thin UCST hydrogel films grafted on solid substrates for biological applications. This involves the development of new neutral polymers, non-sensitive to the presence of salts, to ensure their stability and performance in biological environments. We have synthesized and studied an acrylamide-based UCST polymer, poly(N-methacryloyl glycinamide) (PMAGA), whose thermo-responsive properties have not yet been reported neither in solution nor at the solid/liquid interface.The first objective of this project was the synthesis of the non-commercial monomer, N-methacryloyl glycinamide (MAGA). We have sought to propose the simplest possible synthesis using non-toxic products to obtain a well-purified monomer. MAGA was then copolymerized with varying amounts of allyl methacrylate (AMA) to obtain allyl-functionalized copolymers. Their thermo-responsive properties were characterized in solution and the main parameters influencing the UCST transition temperature were determined.Subsequently, thin films and patterns of poly(MAGA-co-AMA) hydrogels grafted onto surfaces were developed. These polymer networks, covalently fixed to solid plane substrates, were synthesized using a versatile and easy-to-implement approach based on thiol-ene click chemistry. This method involves depositing the ene-functionalized polymers in the presence of dithiol cross-linkers onto thiol-modified substrates, allowing simultaneous cross-linking of polymer chains and their grafting to the surface through the thiol-ene reaction. This reaction can be initiated thermally or by UV irradiation, enabling the creation of patterns through conventional photolithography techniques, notably with photomasks. This strategy, known as CLAG (acronym for Cross-Linking And Grafting), has enabled the synthesis of reliable, reproducible and chemically stable hydrogel films over a wide range of thicknesses.These grafted hydrogel films showed thermo-responsive properties with swelling observable in a wide variety of aqueous environments, ranging from ultrapure water to more complex aqueous media. In particular, these characterizations have enabled us to gain a better understanding of the molecular mechanisms, such as hydrogen bondings, involved in the swelling of hydrogels in aqueous media. The UCST behavior of PMAGA-based films was also compared to other UCST polymers, such as poly(N-acryloyl glycinamide) (PNAGA) and poly(2-(methacryloyloxy) ethylureido glycinamide) (PMEGA), with a more in-depth study carried out.Finally, the evaluation of the cytocompatibility of the UCST hydrogels presented in this project demonstrated their short-term biocompatibility, as well as the effectiveness of the CLAG method in producing clean films. This study opens up promising perspectives in various fields such as microfluidics or controlled drug delivery.