Modélisation de la mort cellulaire immunogène

Modeling of immunogenic cell death

• Auteur / Autrice : Andrea Checcoli
• Direction : Laurence Calzone, Jonathan Pol
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Frontières du vivant
• Date : Soutenance le 20/09/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et Génome: Bioinformatique, Biostatistiques et Epidémiologie des systèmes complexes
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie - PSL
• Jury : Président / Présidente : Denis Thieffry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Calzone, Jonathan Pol, Élisabeth Rémy, Sylvie Babajko, Josselin Noirel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Élisabeth Rémy, Sylvie Babajko

Mots clés

Mots clés libres

Immuno-Oncologie

Modélisation

Biologie des Systems

Modeling

Immuno-Oncology

Systems Biology

Résumé

La mort cellulaire immunogène (ICD) est une forme de mort cellulaire qui suscite une réponse immunitaire adaptative unique, la distinguant des autres types de mort cellulaire régulée. Cette caractéristique fait de l'ICD un sujet pertinent dans les domaines de la thérapie contre le cancer et du développement de vaccins. Ce projet de thèse adopte une approche globale, combinant des méthodologies in vitro, in vivo et in silico pour mieux comprendre l'ICD et développer une représentation mathématique de ses mécanismes à l'aide de modèles booléens.L'induction de l'ICD se caractérise par des événements moléculaires et cellulaires spécifiques, notamment la translocation du calréticuline à la surface cellulaire, la libération d'ATP et la sécrétion de la protéine 1 de boîte à haute mobilité (HMGB1). Ces événements agissent comme des motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) qui facilitent le recrutement et l'activation des cellules dendritiques et le priming subséquent des lymphocytes T, assurant ainsi la jonction entre les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les données expérimentales générées à partir d'études in vitro et in vivo, utilisant des médicaments inducteurs d'ICD tels que la Mitoxantrone et l'Oxaliplatine ainsi que des médicaments non inducteurs d'ICD comme le Cisplatine, ont apporté des connaissances significatives sur des caractéristiques précédemment non détectées de l'ICD, comme des signatures transcriptomiques distinctes et des profils de sécrétome pouvant servir de marqueurs pronostiques potentiels.De plus, l'intégration des données expérimentales avec la modélisation in silico aide à piloter des processus cruciaux tels que la construction et la personnalisation des modèles. Des techniques d'inférence de réseau ont été utilisées pour construire des modèles booléens simulant les processus d'ICD. En outre, ces modèles sont personnalisés sur la base de données expérimentales, garantissant qu'ils reflètent avec précision la réalité biologique de l'ICD. Les simulations menées sur ces modèles personnalisés ont réussi à recréer la compréhension actuelle de l'ICD et ont identifié des composants et des interactions système supplémentaires qui pourraient jouer des rôles cruciaux dans la modulation de l'ICD. Le processus itératif d'affinement des modèles avec des données expérimentales aide à améliorer leur précision prédictive et peut révéler de nouvelles cibles thérapeutiques.Cette recherche met en lumière l'importance de combiner les données empiriques avec la modélisation informatique pour approfondir la compréhension de l'ICD. L'approche multidisciplinaire adoptée dans cette thèse souligne la valeur de l'intégration de diverses méthodologies pour explorer la nature complexe de l'ICD. Les résultats de cette étude contribuent au domaine plus large de l'immunothérapie du cancer en fournissant un cadre pour le développement de traitements plus efficaces.En conclusion, ce projet propose un examen détaillé de l'ICD grâce à une combinaison d'approches expérimentales et computationnelles. En améliorant notre compréhension des mécanismes sous-jacents de l'ICD, cette recherche apporte des perspectives précieuses qui pourraient aider les études futures à identifier et valider des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques, soutenant ainsi l'avancement du traitement personnalisé du cancer.

Immunogenic cell death (ICD) is a form of cell death that uniquely elicits an adaptive immune response, distinguishing it from other types of regulated cell death. This feature makes ICD a relevant topic in the fields of cancer therapy and vaccine development. This thesis project adopts a comprehensive approach, combining in vitro, in vivo, and in silico methodologies to better understand ICD and develop a mathematical representation of its mechanisms using Boolean models.The induction of ICD is characterized by specific molecular and cellular events, including the translocation of calreticulin to the cell surface, the release of ATP, and the secretion of high-mobility group box 1 (HMGB1) protein. These events act as danger-associated molecular patterns (DAMPs) that facilitate the recruitment and activation of dendritic cells and subsequent priming of T cells, thus bridging the innate and adaptive immune responses. Experimental data generated from in vitro and in vivo studies, using ICD-inducing drugs such as Mitoxantrone and Oxaliplatin and non-ICD-inducing drugs like Cisplatin, have provided significant insights into previously undetected features of ICD, such as distinct transcriptomic signatures and secretome profiles that could serve as potential prognostic markers.In addition, the integration of experimental data with in silico modeling helps drive crucial processes such as model construction and personalization. Network-inference techniques have been employed to construct Boolean models that simulate ICD processes. Furthermore, these models are personalized based on experimental data, ensuring that they accurately reflect the biological reality of ICD. The simulations conducted on these personalized models have successfully recapitulated the current understanding of ICD and have identified additional system components and interactions that may play crucial roles in the modulation of ICD. The iterative process of refining models with experimental data helps enhance their predictive accuracy and may uncover new therapeutic targets.This research highlights the importance of combining empirical data with computational modeling to gain a deeper understanding of ICD. The multidisciplinary approach adopted in this thesis underscores the value of integrating various methodologies to explore the complex nature of ICD. The findings from this study contribute to the broader field of cancer immunotherapy by providing a framework for developing more effective treatments.In conclusion, this project provides a detailed examination of ICD through a combination of experimental and computational approaches. By enhancing our understanding of the mechanisms underlying ICD, this research contributes valuable insights that may assist future studies in identifying and validating biomarkers and therapeutic targets, ultimately supporting the advancement of personalized cancer treatment.