Evaluation de la radiothérapie interne vectorisée augmentée par ultrasons et optimisation de son efficacité par imagerie TEP

Evaluation of ultrasound-enhanced peptide receptor radiolabelled therapy and optimization of its efficacy through PET Imaging

• Auteur / Autrice : Sophie Tran
• Direction : Jean-Michel Daugas, Anthony Novell, Charles Truillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et imagerie médicale
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio : physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l’ingénierie et des systèmes (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Taulier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Janier, Chantal Pichon, Emmanuelle Canet soulas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Janier, Chantal Pichon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théranostique

Thérapie moléculaire ciblée

Imagerie moléculaire

Imagerie pour le diagnostic

Ultrasonothérapie

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Psma

Sono-Perméabilisation

Ultrasons thérapeutiques

Thérapie

Radiothérapie interne vectorisée

Prostate cancer

Psma

Sonopermabilization

Therapeutic ultrasound

Therapy

Peptide receptor radiolabelled therapy

Résumé

Depuis plusieurs années, la radiothérapie interne vectorisée (RIV) est devenue une thérapie efficace dans la prise en charge des cancers de la prostate métastatique résistant à la castration, forme rare au pronostic très péjoratif. Cette approche théranostique se repose sur l'administration d'un médicament radiopharmaceutique (MRP), molécule vectrice radiomarquée qui cible spécifiquement l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) surexprimée à la surface des cellules cancéreuses. Le MRP peut être à visée diagnostique permettant une imagerie TEP (tomographie par émission de positons) ou à visée thérapeutique délivrant localement un rayonnement ionisant, initiant des dégâts irréversibles au niveau de l'ADN des cellules tumorales et induisant leur mort. Malgré des résultats cliniques prometteurs, l'accès à la RIV reste limité et son application est réservé à des patients porteurs de tumeurs à un stade avancé de la pathologie. De plus, une accumulation non négligeable du MRP dans les organes d'élimination (e.g., rein, foie) et les organes du système immunitaire induit des effets indésirables impactant le bien être du patient. L'un des défis consiste à assurer une diffusion rapide dans toute la tumeur des agents de liaison tout en maintenant ou améliorant la fixation spécifique à la tumeur, afin de réduire les doses injectées. L'émission d'ondes ultrasonores combinée à l'injection intravasculaire de microbulles de gaz fournit des alternatives sans précédent comme méthode adjuvante pour la délivrance locale de molécules thérapeutiques. En effet, la vibration des microbulles sous l'effet des ultrasons entraîne une perméabilisation transitoire des barrières biologiques (e.g., barrière hémato-tumorale). Cette technique, appelée sono-perméabilisation potentialise l'extravasation de molécules thérapeutiques dans la région d'intérêt en augmentant leur biodisponibilité uniquement dans la zone où les ondes sont focalisées. L'objectif de la thèse est d'optimiser par TEP, la délivrance locale du MRP au sein de la tumeur de la prostate par sono-perméabilisation. Cette approche permettra de répondre aux questions cruciales de la diminution de la dose d'injection et donc de la radiotoxicité sur les organes sains pour aller vers une médecine du futur personnalisée et moins délétère pour le patient. Pour cela, des études in vitro ont été réalisées afin d'évaluer l'impact de la sono-perméabilisation sur la perméabilité membranaire. Les protocoles ultrasonores ont ainsi été validées sur deux modèles cellulaires : un modèle en suspension de cancer de la prostate métastatique (LNCaP) et un modèle perméabilité épithéliale (MDCKII-MDR1). L'impact de la sono- perméabilisation a été ensuite évaluée dans un modèle préclinique murin sous cutanée du cancer de la prostate. Cette étude in vivo a permis d'évaluer la biodistribution d'un MRP à usage diagnostique dans un premier temps ([¹⁸F]F-PSMA-1007), utilisé en routine clinique au sein de notre laboratoire par imagerie TEP/tomodensitométrie (TDM). Le dernier axe actuellement en cours est d'évaluer l'efficacité thérapeutique de la sono-perméabilisation combinée avec le MRP thérapeutique ([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617). Cet axe permettra de calculer par la suite la posologie optimale afin d'atteindre la dose thérapeutique efficace tout en minimisant l'accumulation du MRP dans les tissus sains. Ce projet pourrait ouvrir la voie à des études combinant la sono-perméabilisation avec d'autres traitements comme l'immunothérapie sur les tumeurs prostatiques ou encore des études cliniques pour évaluer l'efficacité de cette technique chez les patients.

For several years, peptide receptor radiolabelled therapy (PRRT) has become an effective therapy for managing metastatic castration-resistant prostate cancer, a rare form with a very poor prognosis. This theranostic approach relies on the administration of a radiopharmaceutical (RP), a radiolabelled vector molecule that specifically targets the prostate-specific membrane antigen (PSMA) overexpressed on the surface of cancer cells. The RP can be diagnostic, allowing for PET imaging (positron emission tomography), or therapeutic, delivering ionizing radiation locally, causing irreversible damage to the DNA of tumor cells and inducing their death. Despite promising clinical results, access to VIRT remains limited, and its application is reserved for patients with advanced-stage tumors. Additionally, a significant accumulation of the RP in elimination organs (e.g., kidneys, liver) and immune system organs induces adverse effects impacting the patient's well-being. One challenge is ensuring rapid diffusion of binding agents throughout the tumor while maintaining or improving specific tumor binding to reduce injected doses. The emission of ultrasound waves combined with the intravascular injection of gas microbubbles provides unprecedented alternatives as an adjunctive method for the local delivery of therapeutic molecules. Indeed, the vibration of microbubbles under ultrasound induces transient permeabilization of biological barriers (e.g., the blood-tumor barrier). This technique, called sonopermabilization, enhances the extravasation of therapeutic molecules in the region of interest by increasing their bioavailability only where the waves are focused. The aim of the thesis is to optimize the local delivery of the RP within the prostate tumor using sonopermabilization through PET. This approach will address crucial questions regarding the reduction of injected doses and thus radiotoxicity to healthy organs, moving towards a future of personalized medicine that is less harmful to the patient. To achieve this, in vitro studies were conducted to evaluate the impact of sonopermabilization on membrane permeability. Ultrasound protocols were validated on two cellular models: a suspension model of metastatic prostate cancer (LNCaP) and an epithelial permeability model (MDCKII-MDR1). The impact of sonopermabilization was then evaluated in a preclinical murine subcutaneous model of prostate cancer. This in vivo study allowed for the assessment of the biodistribution of a diagnostic RP initially ([¹⁸F]F- PSMA-1007), routinely used in our laboratory for PET/computed tomography (CT) imaging. The latest focus is to evaluate the therapeutic efficacy of sonopermabilization combined with the therapeutic RP ([¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617). This will subsequently allow for the calculation of the optimal dosage to achieve an effective therapeutic dose while minimizing accumulation of RP in healthy tissues. This project could pave the way for studies combining sonopermabilization with other treatments such as immunotherapy for prostate tumors, or clinical studies to evaluate the effectiveness of this technique in patients.