Développement d'un pacemaker pour la recherche biomédicale animale dans le cadre de l'hypertension artérielle pulmonaire

Design of a pacemaker for animal biomedical research on pulmonary arterial hypertension

• Auteur / Autrice : Fanny Pan
• Direction : Anthony Kolar, Emilie Avignon-Meseldzija
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Electronique, Photonique et Micro-Nanotechnologies
• Date : Soutenance le 27/03/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Génie électrique et électronique de Paris (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sciences de l'ingénierie et des systèmes (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Souhil Megherbi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachid Bouchakour, Sylvain Feruglio, Catherine Algani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rachid Bouchakour, Sylvain Feruglio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Circuits intégrés à faible consommation

Microélectronique

Stimulateurs cardiaques

Hypertension artérielle pulmonaire

Circuits intégrés à la demande

Mots clés libres

Stimulateur cardiaque

Rat

Circuit intégré

Hypertension artérielle pulmonaire

Artificial pacemaker

Rat

Integrated circuit

Pulmonary arterial hypertension

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardiovasculaire progressive et rare touchant entre 15 et 50 individus pour 1 million dans le monde. Elle se caractérise par une élévation anormale de la pression au niveau des artères pulmonaires, pouvant conduire à une insuffisance cardiaque droite sévère, et demeure à ce jour incurable.La recherche biomédicale sur les maladies cardiovasculaires s’appuie largement sur l’utilisation de modèles animaux, notamment les rats, pour étudier une pathologie sur l’ensemble de leur durée de vie, avec un échantillon de population important. La fréquence cardiaque est fortement impliquée dans l’émergence et la progression de nombreuses maladies, ce qui en fait une cible thérapeutique très intéressante. Dans l’optique d’explorer son impact sur la progression de l’HTAP, ces travaux ont pour objectif de développer un pacemaker programmable implantable chez le petit animal.Les pacemakers sont des dispositifs médicaux implantés délivrant des impulsions électriques au cœur afin de déclencher sa contraction. Dans le cadre de cette thèse, notre attention s'est portée sur la conception de la partie fondamentale d'un pacemaker : la stimulation. La documentation existante sur les stimulateurs cardiaques tend à être limitée et protégée, notamment celle concernant les circuits de stimulation. Ainsi, les objectifs de ces travaux sont doubles : expérimenter et valider in vivo une onde stimulatrice adéquate et concevoir un circuit pour la générer qui soit potentiellement implantable, c’est-à-dire dans une technologie intégrée et de très faible consommation.Des expériences in vivo réalisées avec un prototype FPGA sur des rats à l’Hôpital Marie Lannelongue ont validé non seulement la forme d'onde, mais aussi les ordres de grandeur électriques et temporels nécessaires pour une stimulation efficace et sans risque pour l’animal. Ces résultats nous permettent de fixer le cahier des charges pour le développement du circuit intégré d’un générateur d’impulsions avec une méthodologie reposant sur la conception d’éléments ultra-faible consommation. Le circuit et les simulations ont été réalisés en 0,18 µm, dans la technologie XFAB XH018.L'architecture proposée repose sur un pont en H et permet, avec le jeu de commande adapté, de générer une stimulation biphasique de fréquence programmable. Elle est de plus composée de deux multiplicateurs de tension commandés par un oscillateur dans le domaine du kHz et d'un oscillateur à relaxation dans la gamme de la dizaine de Hz. Afin de minimiser la consommation totale du circuit, ce second oscillateur a été conçu suite à une étude de l’état de l’art des techniques ultra-faible consommation (e.g., Stacking, Reverse Body Biasing, Dynamic Leakage Suppression Logic - DLS), qui a conduit à la conception ad hoc de portes logiques de type DLS. Cette technique récente, réservée à des opérations basse fréquence (<100 Hz), consiste en l’ajout, à une porte logique standard, d’un NMOS relié à Vdd et d’un PMOS relié à GND, et dont les grilles bouclent sur la sortie, ce qui permet de placer les transistors dans un état de ‘super-cut-off’, et donc de réduire drastiquement les fuites de courant.L'ensemble du circuit de stimulation consomme 112 µW dont 100 µW sont directement consommés par le pont en H pour la stimulation du cœur qui a besoin de deux impulsions d'au moins 30 µA par période d'onde comme établi grâce aux tests in vivo.La partie oscillateur dans le domaine du kHz avec ses remises en forme et l'un des multiplicateurs consomme 9,9 µW. Enfin, grâce à l'approche ultra-faible consommation adoptée dans cette conception, l'ensemble oscillateur à relaxation et synthèse de commande ne consomme que 1,8 µW soit 1,6 % de l'ensemble du circuit.Le circuit proposé génère ainsi une impulsion biphasique à des fréquences comprises entre 6,8 et 10,1 Hz, soit 400 et 600 bpm, répondant au cahier des charges pour une stimulation chez le petit animal dans le cadre de l’étude de l’HTAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, progressive cardiovascular disease that affects an average of 15 to 50 individuals per 1 million worldwide. It is characterized by an abnormal rise in pressure in the pulmonary arteries, which can lead to severe right heart failure, and Biomedical research on cardiovascular diseases heavily relies on the use of animal models, particularly rats, which allow for the study of a pathology over their entire lifespan, with a large sample population. Heart rate is strongly implicated in the onset and progression of many pathologies, making it a very interesting therapeutic target. In the pursuit of exploring its impact on the progression of PAH, the objective of this work is to develop a programmable pacemaker that can be implanted in small animals.Pacemakers are implanted medical devices delivering electrical impulses (stimulation) to the heart to trigger its contraction. In this thesis, we focused on the design of the fundamental part of a pacemaker: pacing. Existing literature on pacemakers tends to be limited and safeguarded, particularly regarding stimulation circuits. Hence, our work had two main objectives: to test and validate in vivo a suitable pacing waveform, and to design a circuit for generating it that is potentially implantable, i.e. in an integrated technology and with a very low power consumption.In vivo experiments conducted using an FPGA prototype on rats at the Marie Lannelongue Hospital validated not only the shape of the stimulating waveform but also the electrical and temporal orders of magnitude required for efficient and safe animal stimulation. These results allowed us to set the specifications for designing an integrated pulse generator circuit, employing a methodology centered around the design of ultra-low power elements. The circuit and simulations were implemented using XFAB XH018 0.18 µm technology.The proposed architecture is based on an H-bridge structure and, with the appropriate control set, can generate a biphasic stimulation at a programmable frequency. It also comprises two voltage multipliers controlled by an oscillator in the kHz range and a relaxation oscillator in the ten Hz range. In order to minimize the total power consumption of the circuit, this second oscillator was designed following a state-of-the-art study of ultra-low power techniques (e.g., Stacking, Reverse Body Biasing, Dynamic Leakage Suppression Logic - DLS), which led to the ad hoc design of DLS logic gates. This novel technique, reserved for low frequency operations (<100 Hz), consists of adding, to a standard CMOS gate, a header NMOS connected to Vdd and a footer PMOS connected to ground, with their gate looped on the output node, driving the transistors in a 'super-cut-off' state, thus drastically reducing current leakage. The entire stimulation circuit consumes 112 µW, of which 100 µW is consumed directly by the H-bridge for the stimulation of the heart, which requires two pulses of at least 30 µA per wave period, as established by the in vivo tests. The oscillator in the kHz range with its reshaping and one of the multipliers consumes 9.9 µW. Finally, thanks to the ultra-low power approach adopted in this design, the relaxation oscillator and control synthesis assembly consume only 1.8 µW, i.e. 1.6 % of the stimulation circuit's total consumption.Therefore, the proposed circuit generates a biphasic impulse at frequencies ranging between 6.8 and 10.1 Hz, translating to 400 and 600 bpm, meeting the specifications for small animal stimulation within the scope of studying PAH.