Modélisation statistique et mathématique des dynamiques de résistance aux antibiotiques chez des espèces bactériennes d'importance clinique à l'échelle mondiale : étude de l'hétérogénéité spatio-temporelle

Statistical and mathematical modeling of worldwide antibiotic resistance dynamics in clinically important bacterial species : study of spatio-temporal heterogeneity

• Auteur / Autrice : Eve Rahbé
• Direction : Lulla Opatowski, Philippe Glaser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Soutenance le 26/04/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Armand-Lefèvre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Débarre, Thomas Van Boeckel, François Blanquart, Claire Janoir
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Débarre, Thomas Van Boeckel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Surveillance épidémiologique

Escherichia coli

Modèles mathématiques

Modèles à effets mixtes

Résistance aux antibiotiques

Mots clés libres

Résistance aux antibiotiques

Étude écologique

Modélisation mathématique

Surveillance

E. coli

Antibiotic resistance

Mathematical modeling

Surveillance

Ecological study

E. coli

Résumé

Cette thèse vise à identifier les facteurs contribuant à l'hétérogénéité observée à l'échelle mondiale des dynamiques de résistance aux antibiotiques, pour différentes bactéries d'importance clinique. Pour cela, des modèles statistiques et mécanistes sont développés afin d'étudier les données longitudinales de résistance issues de la base ATLAS. Une étude écologique est d'abord menée pour déterminer les facteurs associés aux taux de résistance pour 13 paires bactéries-antibiotiques, 51 pays et 14 années à l'aide de modèles de régression à effets mixtes. Les résultats mettent en évidence les spécificités des facteurs associés selon les espèces. Pour les Entérobactéries, des taux de résistance élevés sont associés à une faible qualité du système de santé et à des températures élevées ; et à l'exception des E. coli résistantes aux fluoroquinolones, ces taux ne sont pas associés à la consommation d'antibiotiques. Une revue de la littérature a ensuite identifié les modèles mécanistes formalisant la transmission en communauté des Entérobactéries résistantes aux antibiotiques. La revue met en lumière une diversité dans les structures de modèles utilisés et des conclusions spécifiques selon la bactérie, la résistance et la population étudiées. Enfin, un modèle compartimental déterministe en métapopulation de la transmission des E. coli productrices de B-lactamases à spectre étendu au niveau mondial est développé. Le modèle formalise le portage et l'infection, et l'impact sélectif des antibiotiques pendant et après exposition. Les résultats de calibration du modèle aux données montrent que les différences de contextes locaux de transmission, plutôt que la consommation d'antibiotiques et les voyages, permettent d'expliquer l'hétérogénéité des dynamiques de résistance observées mondialement. Enfin, la diffusion mondiale des E. coli résistantes aux carbapénèmes émergentes est explorée via des simulations. Ce travail met en évidence l'importance de l'écologie de l'espèce bactérienne et des contextes de transmission pour modéliser les dynamiques mondiales de résistance aux antibiotiques. A l'avenir, la collecte de données pertinentes, phénotypiques et génomiques, sera cruciale pour préciser les modèles développés.

This thesis aims to identify factors contributing to the observed global heterogeneity of antibiotic resistance dynamics, for various clinically important bacteria. To this end, statistical and mechanistic models are developed to study longitudinal resistance data from the ATLAS database. An ecological study is first conducted to determine global factors associated with resistance rates for 13 drug-bug pairs, 51 countries and 14 years, using mixed-effects regression models. Results highlight species-dependent associated factors. For Enterobacteriaceae, high resistance rates are associated with low quality of the healthcare system and high temperatures. Except for fluoroquinolone-resistant E. coli, rates are not associated with antibiotic consumption. A literature review then identified mechanistic models formalizing the community transmission of antibiotic-resistant Enterobacteriaceae. The review highlights a diversity of model structures and specific conclusions depending on the studied bacteria, resistance, and population. Finally, a compartmental deterministic metapopulation model of the worldwide transmission of extended-spectrum B-lactamase-producing E. coli is developed. The model formalizes carriage and infection, and the selective impact of antibiotics during and after exposure. Model calibration results show that differences in local transmission contexts, rather than antibiotic consumption and travel, explain most of resistance dynamics heterogeneity observed worldwide. Finally, global spread of emerging carbapenem-resistant E. coli is explored through simulation. Overall, this work highlights the importance of bacterial species ecology and the transmission contexts in modeling the global dynamics of antibiotic resistance. Future collection of relevant phenotypic and genomic data will be crucial in refining the developed models.