Influence des toxines urémiques sur la morbi-mortalité cardiovasculaire des patients en Maladie Rénale Chronique dans la cohorte CKD-REIN

Influence of uremic toxins on cardiovascular morbidity and mortality in Chronic Kidney Disease patients in the CKD-REIN cohort

• Auteur / Autrice : Carolla El Chamieh
• Direction : Ziad Massy, Sophie Liabeuf
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Soutenance le 17/06/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Soulage
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Pepin, Daniel Teta
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Soulage, Stéphane Burtey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insuffisance rénale chronique

Inhibiteurs de la pompe à protons

Maladies cardiovasculaires

Tryptophane

Santé publique

Mots clés libres

Toxines urémiques

Epidémiologie

Maladie Rénale Chronique

Kynurénine

Evènements cardiovasculaires

Inhibiteurs de pompe à protons

Uremic Toxins

Epidemiology

Chronic Kidney Disease

Kynurenine

Cardiovascular events

Proton-Pump inhibitors

Résumé

La maladie rénale chronique (MRC) est un problème majeur de santé publique, touchant plus que 10 % de la population adulte mondiale. Les patients avec une MRC ont un risque accru de morbi-mortalité cardiovasculaire, soulignant ainsi l'importance cruciale d'identifier des facteurs de risque associés. Les toxines urémiques (TUs) sont des molécules qui s'accumulent chez les patients avec une MRC, et qui ont été identifiées comme facteurs de risque cardiovasculaires spécifiques à la MRC. Une revue narrative, incluant toutes les études in vitro, in vivo, et observationnelles entre 2002 et 2022 sur le lien entre les TUs et le risque cardiovasculaire, a été réalisée au début de la thèse. Ceci nous a permis de conclure que la kynurénine, une TU liée aux protéines et dérivée du métabolisme du tryptophane, n'a jamais été étudiée chez les patients pré-dialysés. Ainsi le deuxième travail de thèse a permis d'évaluer l'association de la kynurénine avec les évènements cardiovasculaires. En outre, il est essentiel de repérer les facteurs qui peuvent influencer les concentrations sériques en TUs, d'autant plus que les informations disponibles sur ce sujet sont limitées. Or les inhibiteurs de pompes à protons (IPPs), qui sont des médicaments fréquemment prescrits chez les patients avec une MRC, et certaines TUs sont éliminés par les transporteurs d'anions organiques au niveau des reins. L'hypothèse d'une potentielle interaction entre ces deux n'a jamais été évalué dans la littérature. D'où l'intérêt du troisième travail de cette thèse qui a évalué l'association entre les IPPs et les TUs. Ces deux derniers travaux originaux ont été réalisés à partir des données de la cohorte CKD-REIN, qui est une large cohorte prospective représentative réalisée dans 40 consultations de néphrologie en France, incluant des patients avec une MRC modérée-à-avancée. Nous avons mis en évidence qu'une double augmentation des concentrations sériques de kynurénine libre était associée à une augmentation de 19% du rapport de risque instantané d'évènement cardiovasculaire fatal ou non (466 événements, rapport de risque [IC 95 %] : 1,19 [1,03-1,39]), indépendamment du débit de filtration glomérulaire, de la concentration sérique de tryptophane libre ou d'autres TUs, des médicaments cardioprotecteurs et des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. La kynurénine libre était particulièrement associée aux évènements cardiovasculaires non-athéromateux (rapport de risque [IC 95 %] : 1,31 [1,09-1,6]). Cependant, nous n'avons pas retrouvé d'association significative entre la kynurénine libre et la mortalité toute cause (311 événements, rapport de risque [IC 95 %] : 1,18 [0,9-1,4]). Dans un échantillon tiré au hasard de CKD-REIN, 31 % des patients avaient des prescriptions d'IPPs à l'inclusion. Nous avons montré que les concentrations sériques de l'indoxyl sulfate libre et total, du p-cresyl glucuronide libre et total, et de la phénylacétylglutamine étaient significativement et indépendamment plus élevées chez les patients prenant des IPPs que chez ceux qui n'en prennent pas. Cette thèse souligne la nécessité de mener davantage de recherches pour comprendre les mécanismes sous-jacents de l'effet des TUs sur la santé cardiovasculaire chez les patients atteints de MRC et développer de nouveaux traitements et approches pour réduire leur impact sur la santé de ces patients.

Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem, affecting more than 10% of the worldwide adult population. Patients with CKD have an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality, highlighting the importance of identifying associated risk factors. Uremic toxins (UTs) are molecules that accumulate in patients with CKD, and which have been identified as cardiovascular risk factors specific to CKD. A narrative review, including all in vitro, in vivo, and observational studies between 2002 and 2022 evaluating the link between UTs and cardiovascular risk, was carried out at the beginning of the thesis. This allowed us to conclude that kynurenine, a protein-bound UT derived from tryptophan metabolism, has never been studied in pre-dialysis patients. Thus the second objective of the thesis evaluated the association between kynurenine and cardiovascular events. Furthermore, it is crucial to identify factors that may influence serum concentrations of UTs, for which available information is limited. Proton pump inhibitors (PPIs), commonly prescribed for patients with CKD, and certain UTs are eliminated by the organic anion transporters in the kidneys. The hypothesis of a potential interaction between PPIs and UTs has never been assessed in the literature. Hence, our last objective was to evaluate their association. The last two objectives of the thesis were conducted using data from the CKD-REIN cohort, a large prospective cohort carried out in 40 nephrology clinics in France, including patients with moderate-to-advanced CKD. We found that a doubling of serum free kynurenine levels was associated with an 19%-increased hazard of cardiovascular events (466 events, HR[95%CI]: 1.19 [1.03-1.39]), independently of glomerular filtration rate, serum free tryptophan level or other UTs, cardioprotective drugs and traditional cardiovascular risk factors. Serum free kynurenine was particularly associated with non-atheromatous cardiovascular events (HR[95%CI]: 1.31 [1.09-1.6]). However, we did not find a significant association between serum free kynurenine and all-cause mortality (311 events,HR[95%CI]: 1.18 [0.9-1.4]). In a randomly selected sub-cohort from CKD-REIN, 31% of patients had PPI prescriptions at baseline. We demonstrated that serum concentrations of free and total indoxyl sulfate, free and total p-cresyl glucuronide, and phenylacetylglutamine were significantly and independently higher in patients taking PPIs compared to those who were not. This thesis highlights the need for further research to understand the underlying mechanisms of the effect of UTs on cardiovascular health in patients with CKD and to develop new treatments and approaches to mitigate their impact on the health of these patients.