Mécanismes d'adaptation du microbiome à l'exposition chronique aux xénobiotiques et impact sur la réponse secondaire aux traitements

Microbiome adaptation to chronic xenobiotic exposure and impact on secondary response to treatments

• Auteur / Autrice : Camille Dop
• Direction : Patricia Lepage
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 19/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Imad Kansau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Etienne Ruppé, Geneviève Hery-Arnaud, Théodore Bouchez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Etienne Ruppé, Geneviève Hery-Arnaud
• DOI : 10.70675/caad9df5ze5abz4202z8b7fz4ec1715c4e18

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Transfert génétique

Résistance aux antibiotiques

Anticonvulsivants

Flore intestinale

Mots clés libres

Microbiote-Intestinal

Antiépileptique

Résistance aux antibiotiques

Transfert de gène

Fonction métabolique

Gut microbiota

Antiseizure medication

Antibiotic resistance

Gene transfer

Metabolic function

Résumé

L'utilisation croissante de médicaments psychotropes, notamment les antiépileptiques, représente une menace émergente pour la santé publique en raison de leurs effets potentiels sur le microbiome intestinal. Ces médicaments, souvent administrés quotidiennement sur de longues périodes, peuvent altérer le microbiote. L'impact de cette exposition chronique reste peu étudié. Il est essentiel de comprendre leurs effets, car ils pourraient également influencer la réponse du microbiote à des traitements secondaires comme les antibiotiques.Ce travail vise à évaluer l'impact d'une exposition prolongée aux antiépileptiques sur la composition, le métabolome et le résistome de microcosmes dérivés de fèces de jeunes enfants, via des analyses de séquençage du gène codant l'ARNr 16S, de séquençage shotgun, de spectrométrie de masse (UPLC-MS/MS) et de RT-qPCR. De plus, la réponse des microcosmes pré-exposés aux antiépileptiques à des traitements antibiotiques a été étudiée par analyse de croissance bactérienne (densité optique) et composition (séquençage shotgun). Enfin, l'effet des antiépileptiques sur le transfert horizontal de gènes (conjugaison et transformation) a été évalué.L'exposition chronique à la carbamazépine modifie la composition des microcosmes, avec une augmentation de l'abondance de Escherichia et une diminution de Bacteroides. Ces modifications sont associées à des changements dans les fonctions métaboliques, notamment dans la voie de la glutamine, et à une hausse des gènes de résistance aux antibiotiques, comme les pompes à efflux. De plus, l'exposition chronique à la carbamazépine accroît la sensibilité du microbiote à l'ampicilline, diminuant sa diversité, et semble aussi favoriser le transfert de gènes par conjugaison entre bactéries commensales.

The increasing use of psychotropic drugs, particularly antiseizure medication, represents an emerging threat to public health due to their potential effects on the gut microbiome. These medications, often administered daily over extended periods of time, can alter the microbiota, yet the impact of chronic exposure remains under-investigated. Understanding these effects is essential, as they may also influence the microbiome's response to secondary treatments such as antibiotics.This study aims to evaluate the impact of prolonged antiseizure exposure on the composition, metabolome, and resistome of microcosms derived from the feces of young children, using 16S rRNA gene sequencing, shotgun sequencing, tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS), and RT-qPCR. Additionally, the response of the ASMs pre-exposed microcosms to antibiotic treatments was studied through bacterial growth analysis (optical density) and composition (shotgun sequencing). Finally, the effect of antiepileptics on horizontal gene transfer (conjugation and transformation) was assessed.Chronic exposure to carbamazepine alters the composition of microcosms, with an increase in the abundance of Escherichia and a decrease in Bacteroides. These changes are associated with modifications in metabolic functions, particularly in the glutamine pathway, and an increase in antibiotic resistance genes, such as efflux pumps. Furthermore, chronic carbamazepine exposure enhances the microbiome's sensitivity to ampicillin, reducing its diversity, and also appears to promote gene transfer via conjugation among commensal bacteria.