Nanomédicaments innovants pour le traitement des lésions d'ischémie reperfusion cardiaque

Innovative multidrug nanomedicines for the treatment of myocardial ischemia/ reperfusion injuries

• Auteur / Autrice : Natalie Lan Linh Trần
• Direction : Mariana Varna-Pannerec, Jean-Michel Dogné
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Université de Namur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) - Namur Research Institute for Life Sciences (Belgique ; 2010-....) - Unité de recherche en pharmacologie et toxicologie clinique (Namur, Belgique)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Hillaireau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karine Andrieux, Prisca Boisguerin, Bernard Masereel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karine Andrieux, Prisca Boisguerin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vitamine E

Nanoparticules

Adénosine

Mots clés libres

Squalénisation

Nanoparticules multidrogues

Antioxydants

Adénosine

Vitamine E

Squalenoylation

Multidrug nanoparticles

Antioxidants

Adenosine

Vitamin E

Résumé

L'ischémie/ reperfusion cardiaque est une condition pathologique complexe impliquant divers mécanismes de signalisation. En raison de leurs interactions, les traitements disponibles pour les lésions de reperfusion sont souvent insuffisants. Il est donc crucial d'explorer des approches intégrantes plusieurs agents ciblant différentes voies biologiques. Bien que la nanomédecine offre des opportunités pour protéger les principes actifs et optimiser le ciblage thérapeutique, elle fait face à des défis tels qu'un faible taux d'incorporation des médicaments. La méthode de squalenoylisation pourrait résoudre ces problèmes. Nous avons d'abord étudié in vitro les nanoparticules à base de squalène contenant de la cyclosporine A (SqCsA), en évaluant leur toxicité et capacité cardioprotective. Nous avons ensuite testé des formulations de squalène-adénosine (SQAd) dans un modèle murin in vivo, observant des effets bénéfiques sur la fonction cardiaque, bien que sans atteindre une signification statistique. Par la suite, nous avons développé des nanoparticules SQAd/Vit E, testées dans un modèle rat amélioré d'ischémiereperfusion myocardique, et utilisé des méthodes d'analyse approfondies pour capturer des effets cardioprotecteurs détaillés. Enfin, nous avons étudié la formation de la couronne protéique sur ces nanoparticules afin d'éclairer leur comportement in vivo dans les fluides biologiques. Ces travaux soulignent le potentiel des nouvelles formulations nanomédicales dans le traitement des lésions d'I/R cardiaques

Myocardial ischemia/ reperfusion is a complex pathological condition involving various signaling mechanisms. Due to their interactions, available treatments for reperfusion injuries often prove insufficient. It is crucial to explore approaches that integrate multiple agents targeting different biological pathways. While nanomedicine offers opportunities to protect active ingredients and optimize therapeutic targeting, it faces challenges like low drug incorporation rates. The squalenoylation method holds potential to address these issues. We first studied squalene-based NPs containing cyclosporine A (SqCsA) in vitro, assessing their toxicity and cardioprotective capacity. We then tested squalene-adenosine formulations (SQAd) in an in vivo mouse model, observing beneficial effects on cardiac function, though statistical significance was not reached. Subsequently, we developed SQAd/Vit E nanoparticles and tested them in an optimized rat model of myocardial ischemia-reperfusion, applying comprehensive analysis methods and captured detailed cardioprotective effects. Finally, we investigated protein corona formation on these nanoparticles to shed light on their in vivo behavior in biological fluids. These findings highlight the potential of novel nanomedical formulations in treating cardiac I/R injuries.