Délivrance pulmonaire de nanoconjugués de pyrazinamide contre la tuberculose

Pulmonary delivery of pyrazinamide nanoconjugates against tuberculosis

• Auteur / Autrice : Thi Hong Van Nguyen
• Direction : Nicolas Tsapis, Elias Fattal, Laurence Moine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 09/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Ponchel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Garanger, Benjamin Le Droumaguet, Sandrine Cammas-Marion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elisabeth Garanger, Benjamin Le Droumaguet
• DOI : 10.70675/ee2a182fzb3d4z4c96zb51fz8ab8d78b0aa2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoconjugués

Poumon -- Maladies

Tuberculose

Pyrazinamide

Mots clés libres

Délivrance pulmonaire

Nanoconjugués de pyrazinamide

Tuberculose

Lung delivery

Pyrazinamide nanoconjugates

Tuberculosis

Résumé

Notre objectif est de concevoir une nouvelle génération de prodrogues plus efficaces à base d'acide pyrazinoïque et de développer une nouvelle approche pour traiter les infections pulmonaires à Mtb. Le projet se concentre sur l'amélioration de la pénétration de la substance active dans les macrophages pulmonaires infectés après administration pulmonaire directe, ce qui garantit des concentrations locales de substance active plus élevées et un meilleur ciblage des cellules infectées par rapport aux voies orales ou parentérales. Afin d'améliorer le dépôt de la substance active et d'empêcher son expulsion, les nanomédicaments seront délivrés sous forme de poudres sèches composées de microparticules poreuses présentant des propriétés aérodynamiques optimales pour atteindre les alvéoles. Après inhalation, les nanoparticules seront libérées et internalisées par les macrophages. Contrairement aux nanoparticules conventionnelles, nous avons lié la substance active par liaison covalente à des polymères, garantissant un taux de charge optimal et évitant une libération prématurée. Cette nouvelle approche basée sur les nanoconjugués, offre de multiples avantages : une meilleure stabilité, un taux de charge en substance active élevé, une libération prolongée et des effets secondaires réduits. Nous avons synthétisé des nanoconjugués d'acide pyrazinoïque à base de poly(acide malique), formés par auto-assemblage puis convertis en microparticules poreuses par un procédé de séchage/atomisation. Leurs performances ont été évaluées in vitro sur des macrophages.

Our goal was to design a new generation of more effective pyrazinoic acid prodrugs and develop a novel approach for treating pulmonary Mtb infection. The project focused on improving drug penetration into infected pulmonary macrophages after direct pulmonary administration, ensuring higher local drug concentrations and better targeting of infected cells compared to oral or parenteral routes. To enhance drug deposition and prevent expulsion, the nanomedicines would be delivered as dry powders composed of porous microparticles with optimal aerodynamic properties to reach the alveoli. After inhalation, the nanoparticles would be released and internalized by macrophages.Unlike conventional nanoparticles, we have covalently bound the drug to polymers, ensuring optimal loading and avoiding premature release. This new approach, based on nanoconjugates, offers multiple benefits: improved stability, high drug loading, sustained release, and minimal side effects. We have synthesized poly(malic acid)-based pyrazinoic acid nanoconjugates, formed by self-assembly and then converted to porous microparticles by a spray-drying process. Their performance was evaluated in vitro in macrophages.