Imagerie de la connectivité et de la microstructure cérébrales dans la maladie d'Alzheimer et les maladies apparentées

Imaging of brain connectivity and microstructure in Alzheimer's disease and related diseases

• Auteur / Autrice : Aurélie Lebrun
• Direction : Michel Bottlaender, Marie Sarazin, Yann Leprince
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris-Saclay (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérémie Pariente, Laurent Petit, Gaël Chetelat, Ivy Uszynski
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérémie Pariente, Laurent Petit

Mots clés

Mots clés contrôlés

Démence

Substance blanche

Alzheimer, Maladie d'

Imagerie par résonance magnétique de diffusion

Mots clés libres

IRM de diffusion

Maladie d'Alzheimer

Substance blanche

Démence

Analyse basée sur les fixels

Analyse longitudinale

Diffusion MRI

Alzheimer's disease

White matter

Dementia

Fixel-Based analysis

Longitudinal analysis

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA), qui est la première cause de démence dans le monde, se manifeste cliniquement dans sa forme typique par un syndrome amnésique et se caractérise physiopathologiquement par l'agrégation et l'accumulation de protéines amyloïde-β et tau anormales. Cependant, la MA n'est pas la seule cause d'amnésie progressive, qui peut aussi être causée par des pathologies apparentées telles que l'encéphalopathie à prédominance limbique TDP-43 liée à l'âge (LATE). Dans ce contexte, l'imagerie in vivo est un outil précieux pour étudier les altérations des structures cérébrales et leur évolution, et identifier des biomarqueurs permettant de caractériser et différencier chaque maladie. Cette thèse a pour objectif d'utiliser des nouveaux modèles d'IRM de diffusion pour étudier les altérations des tissus, en particulier de la substance blanche, dans la maladie d'Alzheimer débutante et les amnésies non Alzheimer.Afin de pouvoir mettre en place la chaîne de pré-traitements des données la plus performante, nous avons comparé plusieurs méthodes de correction des artefacts de susceptibilité magnétique survenant sur les IRM de diffusion. Nous avons ensuite mis en place plusieurs analyses basées sur les fixels pour étudier les altérations de la substance blanche dans la MA typique et dans la LATE présumée. Dans un premier temps, nous avons mené une analyse transversale pour comparer l'intégrité des faisceaux de substance blanche entre les deux groupes de patients et des sujets contrôles. Les sujets ont par ailleurs été suivis annuellement sur le plan clinique et ont bénéficié d'une seconde IRM à 2 ans, permettant d'étudier l'évolution des altérations de la substance blanche en utilisant une analyse basée sur les fixels adaptée au contexte longitudinal.Notre étude transversale met en évidence une altération commune des faisceaux du lobe temporal et des régions limbiques chez des patients atteints de MA et des patients présumés LATE par rapport aux sujets contrôles. Les patients présumés LATE présentaient de plus une altération du faisceau cérébello-thalamo-cortical. Enfin, les deux groupes de patients présentaient une atrophie corticale dans les régions connectées aux faisceaux identifiés comme altérés dans chaque groupe. Notre étude longitudinale met en évidence une aggravation sur 2 ans des altérations des faisceaux de substance blanche dans chaque groupe de patients par rapport aux sujets contrôles dans des faisceaux connectant le lobe temporal aux lobes pariétal et frontal, et montre que l'évolution de ces altérations garde des schémas en partie distincts entre les groupes de patients. Les résultats de ces études sont cohérents avec les stades de propagation décrits des protéinopathies tau et TDP-43.Ce travail de thèse montre que l'IRM de diffusion et en particulier la méthode fixel sont des méthodes d'imagerie performantes permettant de mettre en évidence de manière précise des atteintes différentes de la substance blanche chez des patients présentant des troubles cognitifs similaires. Les résultats obtenus montrent ainsi que ces maladies, considérées initialement comme des maladies du cortex, entraînent aussi des altérations de la substance blanche dont la topographie et la progression diffèrent entre ces deux groupes de patients. Cette conclusion est en faveur d'un éventuel rôle de la substance blanche dans l'évolution de ces maladies et met en lumière l'importance d'étudier ces processus dans l'espoir de mieux comprendre leurs mécanismes.

Typical Alzheimer's disease (AD), the leading cause of dementia worldwide, is clinically described by an amnestic syndrome and is pathophysiologically characterized by the aggregation and accumulation of abnormal amyloid-β and tau proteins. However, AD is not the only cause of progressive amnesia, which can be caused by different related pathologies like limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE). In this context, in vivo imaging is an invaluable tool to study alterations in brain structures and their evolution, and to identify biomarkers to characterize and differentiate each disease. The aim of this thesis is to use advanced diffusion MRI models to investigate tissue alterations, especially of white matter, in amnestic Alzheimer's disease and non-Alzheimer's amnesia.In order to implement the most efficient pre-processing pipeline, we first compared several methods for correcting magnetic susceptibility artifacts in diffusion MRI. We then implemented fixel-based analyses to study white matter alterations in typical AD and in presumed LATE. We performed two studies. First, we compared white matter fiber bundle integrity between the two groups of patients and controls in a cross-sectional study. Participants were also followed clinically on an annual basis and underwent a second MRI at 2 years, enabling us to investigate the evolution of white matter alterations using a fixel-based analysis that was adapted to the longitudinal design. Our cross-sectional study revealed a common alteration of white matter fiber bundles of the temporal lobe and limbic regions in AD patients and in presumed LATE patients compared to controls. Presumed LATE patients also showed alterations in the cerebello-thalamo-cortical tract. Additionally, both groups of patients showed cortical atrophy in regions connected to the bundles identified as altered in each group. Our longitudinal study showed a worsening over 2 years of white matter fiber bundle alterations in each group of patients compared to controls in tracts that connect the temporal lobe to the parietal and frontal lobes. It showed that the evolution of these alterations follows partly distinct patterns between the two groups of patients. The results of these studies are consistent with the staging system of propagation of tau and TDP-43 proteinopathies.This thesis shows that diffusion MRI, and fixel-based analysis in particular, are high-performance imaging methods that can accurately identify different white matter alterations in patients suffering from similar cognitive impairments. The results then show that these diseases, initially considered as cortical diseases, also result in white matter alterations with different topography and progression between groups of patients with similar initial clinical symptoms. This finding supports a possible role for white matter in the propagation of these diseases, and highlights the importance of studying these processes in the hope of a better understanding of their mechanisms.