Développement de systèmes à base de solvants eutectiques profonds pour la délivrance cutanée d'anti-infectieux hydrophobes

Development of deep eutectic solvent-based systems for the cutaneous delivery of hydrophobic anti-infectives

• Auteur / Autrice : Luc Augis
• Direction : François Xavier Legrand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 29/03/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Ali Tfayli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Munnier, Karine Andrieux, Véronique Bonnet, David Landy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emilie Munnier, Karine Andrieux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transestérification

Nanoparticules

Amphotéricine B

Eutectiques

Agents anti-infectieux

Cyclodextrines

Mots clés libres

Solvant eutectique profond

Cyclodextrine

Anti-Infectieux

Anti-Infectives

Cyclodextrin

Deep eutectic solvent

Résumé

Les infections causées par des agents pathogènes tels que les bactéries, les champignons, les parasites et les virus représentent un défi majeur dans le domaine de la santé, surtout lorsque les traitements utilisés provoquent d'importants effets secondaires ou sont trop onéreux pour les pays en développement. Face à ces enjeux, l'exploration de nouvelles approches pharmacotechniques est devenue une nécessité, en particulier pour les infections cutanées fongiques et parasitaires, couramment traitées par des voies d'administration susceptibles d'entraîner des effets secondaires systémiques indésirables. Dans ce contexte, les solvants eutectiques profonds (DES) émergent comme une alternative topique prometteuse. Cette thèse explore divers systèmes à base de DES, allant des mélanges typiquement hydrophobes aux mélanges hydrophiles qui incorporent des molécules amphiphiles telles que les tensioactifs, les phospholipides ou les cyclodextrines amphiphiles. L'objectif est de comprendre l'auto-organisation de ces lipides et leurs interactions au sein des DES. L'évaluation de ces systèmes s'est concentrée sur plusieurs aspects, notamment leurs propriétés physico-chimiques, leur capacité à solubiliser les molécules actives et leur impact sur la peau. Nos investigations ont révélé un système particulièrement innovant, composé d'un sel de phosphonium et de monooléine, capable de solubiliser l'Amphotéricine B dans sa forme la plus efficace et la mieux acceptée par l'organisme. Cette formulation n'a pas démontré d'effets nocifs significatifs sur l'épiderme, marquant une avancée importante dans la recherche de solutions thérapeutiques efficaces et sûres pour combattre les infections cutanées.

Infections caused by pathogens such as bacteria, fungi, parasites, and viruses pose a significant health challenge, particularly when existing treatments lead to substantial side effects or prove too costly for developing countries. Given these challenges, the imperative to explore innovative pharmacotechnical methods is clear, especially for treating fungal and parasitic skin infections that are prone to causing undesirable systemic side effects with traditional administration routes. Against this backdrop, deep eutectic solvents (DES) have emerged as a promising topical alternative. This thesis investigates a range of DES- based systems, from predominantly hydrophobic mixtures to hydrophilic blends that incorporate amphiphilic molecules like surfactants, phospholipids, or amphiphilic cyclodextrins. The aim is to elucidate the self-organization of these lipids and their interactions within the DES environment. Our assessment of these systems concentrated on numerous aspects, including their physicochemical properties, ability to solubilize active molecules, and impact on the skin. Our research identified a particularly promising system, comprising a phosphonium salt and monoolein, which effectively solubilizes Amphotericin B in its most active and body-tolerated form. This formulation has shown no significant adverse effects on the epidermis, representing a significant stride towards developing effective and safe therapeutic solutions for combating skin infections.