Nanoparticules immunomodulatrices pour le traitement de la réponse inflammatoire au cours du sepsis

Immunomodulatory nanoparticles for the treatment of the inflammatory response during sepsis

• Auteur / Autrice : Younes Louaguenouni
• Direction : François Fay, Elias Fattal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 12/03/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Claire Janoir
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Godot, Ana Beloqui, Guillaume Bastiat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Godot, Ana Beloqui

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulation

Inflammation

Micelles

Sepsis

Nanomédecine

Mots clés libres

Nanomédecine

Sepsis

Micelles

Inflammation

Immunomodulation

Nanomedecine

Sepsis

Micelles

Inflammation

Immunomodulation

Résumé

Ces dernières années ont été marquées par un intérêt croissant pour le développement de nouvelles stratégies anti-inflammatoires pour le traitement du sepsis. Lors de ces travaux de thèse, nous avons développé des micelles de DSPE-PEG afin de cibler les cellules immunitaires sanguines, un des premiers effecteurs cellulaires de la cascade inflammatoire observée lors du sepsis. Ces micelles ont servi à la vectorisation de deux molécules anti-inflammatoires : la dexaméthasone, un anti-inflammatoire classique appartenant à la classe des glucocorticoïdes, et le Traf-Stop, un nouvel inhibiteur sélectif de la voie CD40-TRAF6.Notre approche s'est basée sur deux concepts fondamentaux : (i) utiliser un véhicule avec un temps de circulation long dans la circulation sanguine et (ii) cibler les cellules immunitaires sanguines.Les résultats obtenus sur des modèles in vitro et in vivo d'inflammation systémique ont permis de mettre en évidence l'efficacité supérieure des micelles chargées en dexaméthasone, par rapport à la forme libre grâce à une amélioration du profil pharmacocinétique. De plus, nos micelles ont une capacité à interagir avec les cellules immunitaires sanguines.Dans une seconde étude, l'utilisation de micelles encapsulant du Traf-Stop a permis de réduire les processus pro-inflammatoires sans induire d'effets immunosuppresseurs dans des modèles murins et humains. L'ensemble des stratégies développées dans cette thèse offre des perspectives novatrices pour le développement de nouvelles nanothérapies pour la lutte contre le sepsis, ouvrant, nous l'espérons, la voie à une nouvelle gamme de traitements cliniques.

Recent years have seen a growing interest in the development of new anti-inflammatory strategies for the treatment of sepsis. The reseach works described in this thesis have focuses on the development of DSPE-PEG micelles to target blood immune cells, that are pivotal effectors in the inflammatory cascade during sepsis. These micelles were used to transport two anti-inflammatory molecules: dexamethasone, a conventional anti-inflammatory belonging to the glucocorticoid class, and Traf-Stop, a new selective inhibitor of the CD40-TRAF6 pathway. Our approach was based on two main aspects: (i) The use of a vehicle with an extended circulation time in the bloodstream and (ii) the targeting of blood immune cells.Results obtained in pre-clinical in vitro and in vivo models of systemic inflammation have demonstrated the superior efficacy of dexamethasone-loaded micelles compared with the free form, thanks to their enhanced pharmacokinetics. Furthermore, micelles were shown to specifically interact with blood immune cells.A second study demonstrated the capability of Traf-Stop to reduce inflammation without inducing immunosuppressive effects.Taken together, the nanoparticle-based strategies developed in this work offer an exciting prospect for the development of new therapies to fight sepsis, paving the way, we hope, for a new era of clinical treatments.