Caractérisation de l’hétérogénéité moléculaire des sarcomes épithélioïdes par analyse multi-omique et transcriptomique sur cellule unique

Characterization of molecular heterogeneity in epithelioid sarcoma by multi- omics and single-cell transcriptomic analysis

• Auteur / Autrice : Carine Ngo
• Direction : Sophie Postel-Vinay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 26/11/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Minard-Colin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Le Loarer, Jean-Yves Blay, Yves Allory, Didier Surdez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Le Loarer, Jean-Yves Blay
• DOI : 10.70675/b0599c56z6ccez4fb4z849dz8cddf7f16113

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sarcome

Hétérogénéité tumorale

Transcriptome

Analyse sur cellule unique

Protéine SMARCB1

Tumeur rhabdoïde

Mots clés libres

Sarcome épithélioïde

Smarcb1

Hétérogénéité

Séquençage ARN

Cellule unique

Epithelioid sarcoma

Smarcb1

Heterogeneity

RNA-Seq

Single-cell

Résumé

Les sarcomes épithélioïdes (SE) sont un sous-type très rare de sarcome agressif, affectant tous les groupes d’âge et classiquement divisé en deux entités clinico-pathologiques – les sous-types distal et proximal – suggérant la présence d’une hétérogénéité inter-tumorale. Comme les tumeurs rhabdoïdes affectant les jeunes enfants, les SE sont caractérisés par la perte de SMARCB1, une sous- unité centrale du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF. En utilisant des données de bulk multi-omique et transcriptomique sur cellule unique, nous avons mis en évidence l’existence de deux sous-types moléculaires transcriptomiques – « distal-like » et « proximal-like » – distincts de la classification clinico-pathologique traditionnelle. Les tumeurs du sous-type moléculaire distal-like qui comprenaient les sous-types morphologiques distaux et certains sous-types proximaux ou mixtes, exprimaient des marqueurs spécifiques de transition épithélio-mésenchymateuse dont DSG2 (desmogléine 2) qui pourrait être évalué en routine en immunohistochimie. Elles étaient caractérisées par une densité accrue en lymphocytes T CD8+ et cellules myéloïdes pro- tumorales localisées à la périphérie tumorale. A l’inverse, les tumeurs du sous-type moléculaire proximal-like qui étaient plus agressives, étaient caractérisées par une densité accrue en macrophages M2 pro-tumoraux localisés au sein des nodules tumoraux et une importante hétérogénéité inter-tumorale. Certaines de ces tumeurs ressemblaient, par leurs profils de méthylation de l'ADN, à d'autres tumeurs déficientes en SMARCB1. L’identification de ces deux sous-types moléculaires ouvre de nouvelles opportunités pour le traitement, la compréhension de la biologie et les futures recherches translationnelles sur les SE.

Epithelioid sarcoma (EpS) is an ultra- rare, aggressive sarcoma, occurring in all age groups, with two traditionally recognized clinicopathological entities – the distal and proximal subtypes – suggesting the presence of inter-tumor heterogeneity. Like rhabdoid tumors in infants, EpS is characterized by the loss of SMARCB1, a core subunit of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. Using bulk multi-omics and single-cell transcriptomic data, we identified two molecular transcriptomic subtypes – “distal-like” and “proximal-like'' – which only partly overlap with the traditional clinicopathological entities. The distal-like molecular subtype of tumors, which included all distal morphological subtypes and a subset of proximal and mixed subtypes, expressed specific epithelial to mesenchymal transition markers including DSG2 (desmoglein 2), which might be routinely assessed by immunohistochemistry. They also displayed higher density of peritumoral CD8+ T cells and pro-tumoral myeloid cells. By contrast, the proximal-like molecular subtype of tumors, which was associated with worse outcome, displayed a higher density of intratumoral pro-tumoral M2 macrophages and high inter-tumoral heterogeneity, with some cases resembling other SMARCB1-deficient tumors by DNA methylation profiling. The identification of these two molecular subtypes open new opportunities for treatment, understanding of biology and future translational research in EpS.