La modulation neuropeptidergique d'un circuit sensorimoteur en fonction de l'état alimentaire biaise les décisions non liées à l'alimentation chez la larve de Drosophile

Feeding state-dependent neuropeptidergic modulation of a sensorimotor circuit biases non-feeding related decisions in Drosophila larva

• Auteur / Autrice : Dylan Manceau
• Direction : Tihana Jovanic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 05/06/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....) - Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Mohammed Taouis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yaël Grosjean, Dennis Pauls, Jimena Berni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yaël Grosjean, Dennis Pauls

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alimentation -- Recherche

Réseaux neuronaux (physiologie)

Intégration sensorimotrice

Drosophiles

Neuromodulation

Neuropeptides

Mots clés libres

Larve de drosophile

Décisions sensorimotrices

Neuropeptides

Circuits neuronaux

Etat interne

Neuromodulation

Drosophila larva

Sensorimotor decisions

Neuropeptides

Neural circuits

Internal state

Neuromodulation

Résumé

La flexibilité comportementale, soit l'adaptation du comportement aux changements de l'environnement ou de l'état interne, est essentielle pour la survie et la reproduction des animaux. L'état alimentaire, en particulier, exerce une forte influence sur le comportement, même en dehors des décisions liées à la nourriture. Cependant, la manière dont l'information sur l'état alimentaire affecte les circuits de décision non directement liés à l'alimentation reste un sujet de recherche en neurosciences. Notre projet vise à éclairer ces relations entre états physiologiques, circuits neuronaux et comportement, cruciales pour comprendre le fonctionnement cérébral en santé et en maladie. Nous étudions les mécanismes de modulation des circuits neuronaux dépendant de l'état alimentaire chez les larves de Drosophile. Nous utilisons les outils génétiques de ce modèle et son système nerveux simple pour examiner un circuit impliqué dans leur prise de décision sensorimotrice. Ce circuit orchestre le choix entre deux actions mutuellement exclusives (la rétraction de la tête, ou "hunch", une réponse de sursaut et le balancement de la tête, ou "head-cast", une réponse d'évitement actif) en réponse à une stimulation mécanique. Des interneurones inhibiteurs réciproquement connectés engagés dans plusieurs sous-motifs pilotent l'état de sortie de ce circuit, avec une inhibition réciproque de l'inhibition mettant en œuvre le choix comportemental et une désinhibition rétroactive consolidant le "head-cast". Une telle architecture de circuit permet une sélection flexible du comportement de sortie, qui est probabiliste à la fois entre et au sein des individus. Les larves affamées ou nourries uniquement de sucrose orientent leurs décisions vers plus de "head-cast" au détriment du "hunch" en modulant l'activité de deux interneurones inhibiteurs interconnectés. Pour étudier ce mécanisme, nous combinons des techniques telles que la manipulation de neuropeptides dans des cellules individuelles, l'imagerie calcique, l'analyse comportementale et la connectomique. Nous avons ciblé les neuropeptides NPF et sNPF, liés au NPY mammifère et connus comme régulateurs des comportements alimentaires. Alors que les récepteurs des deux neuropeptides sont exprimés dans les neurones mécanosensoriels, nos résultats montrent que leur modulation n'est pas essentielle pour orienter les décisions de la larve. Au contraire, sNPF et NPF modulent différemment les interneurones inhibiteurs interconnectés de manière dépendante de l'état alimentaire, influençant les calculs du circuit. Nous montrons que les neurones de projection du circuit n'expriment pas de récepteurs pour sNPF ou NPF, tandis que les interneurones inhibiteurs expriment différentes combinaisons de récepteurs. Cela suggère que les interneurones sont des cibles de modulation tandis que les neurones de projection transmettent la décision au côté moteur. En effet, la réduction de la signalisation sNPF sur ces interneurones oriente le choix des larves vers moins de "hunch" et plus de "head-cast" en régulant leur activité de manière opposée, reproduisant partiellement un phénotype "sucore-like" ou "starvation-like". D'autre part, l'activité des neurones NPF est augmentée lors de l’ingestion de sucrose et la mise à jeun, et le NPF lui-même est nécessaire pour la modulation dépendante de l'état alimentaire de la locomotion de base des larves. De plus, le NPF est responsable d'une augmentation de l'activité spécifiquement de l'un des interneurones, qui inhibe le "hunch" et favorise le "head-cast". En conclusion, nos données suggèrent que ces interneurones inhibiteurs servent d'intégrateurs de l'information sur l'état physiologique, orientant ainsi le comportement en fonction de l'état alimentaire. Ces résultats posent les bases pour comprendre les mécanismes de neuromodulation dans des cerveaux complexes, avec des implications potentielles pour le traitement des troubles neuropsychiatriques, dont les troubles alimentaires.

Behavioral flexibility, the capacity to adapt behavior in response to changes in the environment or internal state, is a fundamental aspect of animal behavior, essential for survival and reproductive success. Notably, an animal's feeding state strongly influences its behavior, even beyond feeding-related choices and impact even decisions unrelated to feeding. While feeding state-dependent modulation of feeding related behaviors have been extensively studied, how feeding state information modulates decision circuits not directly tied to feeding behaviors is an ongoing question in neuroscience. This project aims to shed light on the intricate relationships between physiological states, neural circuits, and behavior, crucial for comprehending brain function in health and disease. We delve into the mechanisms of feeding-state dependent neural circuit modulation in Drosophila larvae, leveraging this model organism's genetic tools and relatively simple nervous system to scrutinize the mechanisms of modulation of a neural circuit involved in larval sensorimotor decision-making. Specifically, this circuit orchestrates the choice between two mutually exclusive actions (hunching, a startle response and head- casting, an active avoidance response) in response to an aversive mechanical stimulation. Early in sensory processing, reciprocally connected inhibitory interneurons engaged in several sub-motifs drive the output state of this circuit, with reciprocal inhibition of inhibition implementing behavioral choice and feedback disinhibition providing positive feedback to consolidate the head-cast. Such circuit architecture allows for a flexible selection of the output behavior, which is probabilistic both between and within individuals. Starving larvae or feeding them only on sucrose, biases their decisions towards more head-casting at the expense of hunching by modulating the activity of two interconnected inhibitory interneurons. In order to study the mechanisms of modulation of this circuit, we employ a combination of techniques including cell-specific neuropeptide manipulations, calcium imaging, behavioral analysis and connectomics. We focused on the neuropeptides NPF and sNPF, related to the mammalian NPY and known regulators of feeding behaviors. While both neuropeptides’ receptors are expressed in mechanosensory neurons, our findings show their modulation is not essential to bias larva decisions to an air puff. Instead, sNPF and NPF differentially modulate interconnected inhibitory interneurons in a feeding state-dependent manner, influencing circuit computations. We show that the projection neurons of the circuit do not express receptors for either sNPF or NPF, while the inhibitory interneurons express different combinations of receptors. This suggests that the interneurons are targets of modulation while the projection neurons relay the decision to the motor side. Indeed, reduction of sNPF signaling on these interneurons biases the choice of the larvae towards less hunching and more head-casting by oppositely regulating their activity, partially recapitulating a “sucrose-like” or “starvation-like” phenotype. Furthermore, NPF-neurons activity is increased upon sucrose feeding and starvation, and that NPF itself is necessary for the feeding state-dependent modulation of larval baseline locomotion. Moreover, NPF is responsible for an increase in the activity of specifically one of the interneurons, which suppresses hunches and promotes head-casts. In conclusion, our data propose that this pair of interconnected inhibitory interneurons serves as an integration hub for physiological state information conveyed by neuropeptides, thus biasing behavioral choice based on the feeding state. These insights lay the groundwork for understanding state-dependent neuromodulation mechanisms in more complex brains, specifically those that and hold potential implications for treating neuropsychiatric disorders, including eating disorders.