PPARy, un acteur majeur de l'homéostasie du stroma médullaire et une cible thérapeutique pour la myélofibrose ?

PPARy, a major actor of bone marrow homeostasis and a therapeutical target for myelofibrosis ?

• Auteur / Autrice : Maèva Boudouin
• Direction : Stéphane Prost
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 30/04/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Lefort, Cyril Broccardo, Isabelle Plo, Lydia Roy, François Delhommeau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Lefort, Cyril Broccardo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches hématopoïétiques

Récepteur PPAR gamma

Myélofibrose primitive

Micro-environnement cellulaire

Cellules stromales mésenchymateuses

Facteurs de croissance transformants bêta

Mots clés libres

PPAR-gamma

Hematopoïèse

Repositionnement thérapeutique

Moelle osseuse

Microenvironnement

Myélofibrose

PPAR-gamma

Hematopoiesis

Therapeutic option

Bone marrow

Micro-Environment

Myelofibrosis

Résumé

La myélofibrose (MF) est une Néoplasie myéloproliférative pour laquelle les solutions thérapeutiques sont actuellement pauvres, principalement symptomatiques et sans influence nette sur l'histoire naturelle de la maladie. Cette hémopathie due à des mutations de la cellule souche hématopoïétique (CSH) se caractérise par la myéloprolifération d'un clone malin responsable de la mise en place d'un contexte inflammatoire entrainant en retour le développement d'un remodelage du microenvironnement médullaire. Cette altération de la moelle osseuse inclue, une fibrose du stroma médullaire, une perte de soutien hématopoïétique, une ostéosclérose et un relargage dans le sang périphérique d'une partie des CSH. Au cours de travaux précédents, l'équipe a montré que l'utilisation d'agonistes de PPARγ pouvait contrecarrer le développement de la MF et constituait une option thérapeutique d'intérêt. L'objectif de ce travail était de décrire la fonction de PPARy au sein du microenvironnement médullaire physiologique et son rôle dans le développement de la MF. Nous avons montré que les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) provenant de patients PMF et de modèles murins de MF présentaient une diminution de l'expression de PPARy et que ce défaut d'expression pouvait être induit par le TGF-β, une cytokine majeure de la MF. Pour mimer cette situation et comprendre ce qu'elle implique au niveau du stroma médullaire, des modèles, in vitro et in vivo, d'haplo-insuffisance et d'invalidation de PPARy dans des MSC ont été mis en place. Ces modèles récapitulent les caractéristiques de la MF avec : une hypersensibilité au TGF-β, un profil d'expression de gènes pro-fibrotiques similaire a ce qui est retrouvé dans la MF, une perte des capacités de soutien hématopoïétique, une perte des capacités chimio-attractives du stroma et une dérégulation de l'homéostasie osseuse. Ces résultats apportent des connaissances sur la mécanistique du développement de la MF et mettent en lumière le rôle central qu'exerce PPARy dans le maintien de l'homéostasie de la moelle osseuse. L'ensemble de ces données soutiennent l'intérêt du repositionnement thérapeutique des agonistes de PPARy dans la prise en charge de la MF.

Myelofibrosis (MF) is a myeloproliferative neoplasm characterized by poor therapeutic options, mainly symptomatic and with little influence on disease progression. This hematological disorder, resulting from mutations in hematopoietic stem cells (HSCs), is marked by the myeloproliferation of a malignant clone triggering an inflammatory milieu, which in turn leads to remodeling of the bone marrow microenvironment. This alteration includes medullary stromal fibrosis, loss of hematopoietic support, osteosclerosis, and peripheral release of a fraction of HSCs. Previous studies have shown that PPARγ agonists can counteract MF development, offering a promising therapeutic option.The aim of this study was to describe the role of PPARγ within the physiological bone marrow microenvironment and its involvement in MF development. We demonstrated that mesenchymal stromal cells (MSCs) from PMF patients and murine MF models exhibited decreased PPARγ expression, induced by TGF-β, a major cytokine in MF. To mimic this scenario and understand its implications at the stromal level, in vitro and in vivo models of PPARγ haploinsufficiency and invalidation in MSCs were established. These models recapitulate MF characteristics including hypersensitivity to TGF-β, a pro-fibrotic gene expression profile resembling MF, loss of hematopoietic support, impaired stromal chemotactic capacities, and deregulation of bone homeostasis.These findings shed light on the mechanistic understanding of MF development and underscore the central role of PPARγ in maintaining bone marrow homeostasis. Collectively, these data support the therapeutic repositioning of PPARγ agonists in MF management.