Développement de nouvelles techniques d'échanges isotopiques pour le marquage aux isotopes du carbone

Elaboration of carbon isotope exchange methods for carbon-13 and carbon 14 labeling

• Auteur / Autrice : Augustin Malandain
• Direction : Davide Audisio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 29/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-….)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Dauban
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Grimaud, Nicolas Blanchard, David Virieux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Grimaud, Nicolas Blanchard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dioxyde de carbone

Carbone -- Isotopes

Photochimie

Mots clés libres

Marquage isotopique

Isotopes du carbone

Photochimie

Dioxyde de carbone

Catalyse

Isotope labeling

Carbon isotopes

Photochemistry

Carbon dioxide

Catalysis

Résumé

Les isotopes du carbone sont des outils indispensables pour la conception de nouveaux principes actifs dans les industries pharmaceutiques et agrochimiques. Le marquage des molécules bioactives est essentiel pour appréhender leurs propriétés pharmacocinétiques, ADME et toxicologiques. Toutefois, la production de molécules marquées dans ces secteurs implique généralement de nombreuses étapes radioactives, ce qui entraîne des rendements radiochimiques faibles, une génération accrue de déchets radioactifs et une perte significative de temps et de ressources. Cette complexité est en grande partie due à la diversité limitée et à la simplicité des synthons marqués au carbone-14 disponibles.L'objectif de cette thèse est de développer de nouvelles méthodes de marquage isotopique du carbone afin de réduire le nombre d'étapes radioactives. Dans un premier temps, nous avons mis au point une méthodologie de décarboxylation en générant in situ un radical *CO2•- par une équilibration entre le radical anion CO2 et le dioxyde de carbone marqué. Cette méthode nous a permis d'hydro- ou de dicarboxyler un grand nombre d'alcènes activés et s'est avérée hautement adaptable à tous les isotopes du carbone. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le développement de réactions d'échange des aldéhydes en utilisant l'échange de ligand CO sur un complexe de rhodium. Cette approche a permis d'enrichir en carbone-13 plusieurs aldéhydes aliphatiques, y compris des structures complexes d'intérêt telles que le chlorambucil, des carbohydrates et des dérivés d'acide cholique.

Abstract : Carbon isotopes are indispensable tools for the design of new active principles in the pharmaceutical and agrochemical industries. Labeling bioactive molecules is essential to understand their pharmacokinetic, ADME, and toxicological properties. However, the production of labeled molecules in these sectors typically involves numerous radioactive steps, resulting in low radiochemical yields, increased generation of radioactive waste, and significant loss of time and resources. This complexity is largely due to the limited diversity and simplicity of available carbon-14 labeled synthons. The objective of this thesis is to develop new carbon isotopic labeling methods to reduce the number of radioactive steps. Initially, we developed a decarboxylation methodology by generating an in situ *CO2•- radical through an equilibration between the CO2 radical anion and labeled carbon dioxide. This method allowed us to hydro- or dicarboxylate a wide range of activated alkenes and proved highly adaptable to all carbon isotopes. Subsequently, we explored the development of aldehyde exchange reactions by exploiting CO ligand exchange on a rhodium complex. This approach enabled the enrichment of several aliphatic aldehydes with carbon-13, including complex structures of interest such as chlorambucil, carbohydrates, and cholic acid derivatives.