Nouvelles méthodes d'échange isotopique pour le marquage au carbone-13 et -14

Development of carbon isotope exchange methods for labeling with carbon-13 and carbon-14

• Auteur / Autrice : Maxime Molins
• Direction : Davide Audisio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/10/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-….)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Médicaments et technologies pour la santé (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Cyrille Kouklovsky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Abderrahmane Amgoune, Corinne Gosmini, Diana Over
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abderrahmane Amgoune, Corinne Gosmini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse organométallique

Photocatalyse

Carbocyanation

Mots clés libres

Marquage isotopique

Catalyse

Isotopes du carbone

Dioxyde de carbone

Cyanation

Isotopic labeling

Catalysis

Carbon isotopes

Carbon dioxide

Cyanation

Résumé

Le marquage isotopique occupe une place fondamentale dans l'évaluation de candidats médicaments, l'étude mécanistique ou encore la résolution de phénomènes biologiques. Néanmoins, sa réalisation se confronte à des limites importantes et le plus souvent relative à l'usage de composés radioactifs. Ces limites économiques et pratiques se doivent d'être résolues afin de faciliter l'accès à des molécules marquées tout en limitant la génération de déchets radioactifs. Cette thèse à pour objectif le développement de nouvelles méthodes d'échange isotopique pour le marquage au carbone 13 et 14. Les travaux entrepris durant ces trois ans s'orientent sur l'utilisation du dioxyde de carbone marqué ([¹³,¹⁴C]CO₂) compte tenu de son coût qui reste bien inférieur aux autres synthons pour le marquage aux isotopes du carbone. Dans un premier temps, une méthode d'échange isotopique photocatalysé entre [¹³,¹⁴C]CO₂ et des sels de formate fut développé. Cette dernière permis diverses applications permettant de réaliser un marquage isotopique par hydro-carboxylation et di-carboxylation. Cette méthodologie se révéla efficiente en carbone 11 et permis de réaliser une étude de bio-distribution via TEP.Dans un second temps, un accès à une source électrophile de cyanure avec des conditions douces et rapide à partir de [¹³,¹⁴C]CO₂ est proposée et consciencieusement étudiée.Finalement, l'application de cette source à travers diverses voies de cyanation et radio-cyanation est réalisée avec succès jusqu'à faire état d'une preuve de concept en carbone 11.

Isotopic labeling plays a fundamental role in the evaluation of drug candidates, mechanistic studies, and the resolution of biological processes. However, its implementation faces significant limitations, most often related to the use of radioactive compounds. These economic and practical limitations must be resolved to facilitate access to labeled molecules while minimizing the generation of radioactive waste.This thesis aims to develop new methods for isotopic exchange labeling with carbon-13 and carbon-14. The research conducted over three years focuses on using labeled carbon dioxide ([¹³,¹⁴C]CO₂) because it is considerably more cost-effective than other carbon isotope labeling synthons. Initially, a photocatalyzed isotopic exchange method between [¹³,¹⁴C]CO₂ and formate salts was developed. This method allowed various applications, enabling isotopic labeling by hydrocarboxylation and dicarboxylation. This methodology proved efficient with carbon-11 and allowed a biodistribution study via PET.Secondly, access to an electrophilic source of cyanide under mild and rapid conditions from [¹³,¹⁴C]CO₂ is proposed and thoroughly studied.Finally, the application of this source through several cyanation and radiocyanation pathways was successfully carried out, culminating in a proof of concept with carbon-11.