Nano-étoiles d'or décorées de polyoxométallates pour la thérapie combinatoire du cancer

Polyoxometalate-decorated gold Nanostars for combinatorial cancer therapy

• Auteur / Autrice : Juan Ramirez Henao
• Direction : Anne Dolbecq, Pierre Mialane, Souhir Boujday, Anne Vallée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/06/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Lavoisier de Versailles
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Pedro De Oliveira
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mona Tréguer-Delapierre, Fayna Mammeri, Fabienne Testard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mona Tréguer-Delapierre, Fayna Mammeri

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie photothermique

Cancer

Polyoxométallates

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Or

Polyoxométallates

Photothérapie

Cancer

Nanoparticles

Gold

Polyoxometalates

Phototherapy

Cancer

Résumé

Les polyoxométallates (POM) sont des oxydes moléculaires anioniques constitués de métaux à hauts degré d'oxydation qui possèdent de nombreuses propriétés dont des activités biomédicales, notamment une activité antitumorale qui peut être grandement améliorée en les fonctionnalisant avec des bisphosphonates (BP). Cette thèse explore l'utilisation de POM à base de Mo(V) comme agent réducteur et stabilisant pour la synthèse en deux étapes de nanoétoiles d'or (AuNS) sans surfactant. Ces nanoétoiles présentent un double intérêt dans le traitement du cancer : elles peuvent délivrer le bisphosphonate jusqu'aux cellules cancéreuses (chimiothérapie) et générer de la chaleur induisant l'apoptose des cellules lorsqu'elles sont irradiées dans le proche infrarouge, longueur d'onde où les tissus organiques absorbent peu (thérapie photothermique).La première partie de la thèse consiste en la synthèse et la caractérisation de différents précurseurs nécessaires, notamment un POM incorporant l'alendronate comme BP (Mo4Ale2) et un autre incorporant le zolédronate (Mo8Zol4), ainsi que les nanoparticules d'or sphériques nécessaires à la croissance ultérieure des AuNS.Deux types de AuNS seront ensuite obtenues et amplement caractérisées en utilisant chacun des deux POM précédamment synthétisés. La présence du POM et du ligand bisphosphonate sur la surface des nanoparticules a été observée par plusieurs méthodes, telles que le PM-IRRAS, le STEM-EDX, l'ICP-OES et le XPS. La longueur d'onde de la bande plasmon a été modulée en fonction du rapport germes/or dans les deux fenêtres biologiques du proche infrarouge. Pour les AuNS obtenues avec le Mo4Ale2 ainsi que les différents précurseurs, des tests de cytotoxicité à 24 et 120 heures ont été réalisés sur deux lignées cellulaires cancéreuses. L'activité anticancéreuse du bisphosphonate a été conservée dans le POM et dans les AuNS, plus important encore, un effet synergique entre la chimiothérapie et la thérapie photothermique a été observé, ce qui permet de diminuer dramatiquement l'IC50. Pour les deux types de AuNS, des tests de cytotoxicité ont été réalisés à 24 et 120 heures sur des cellules non cancéreuses, démontrant une toxicité accrue des AuNS fonctionnalisées au Mo8Zol4.

Polyoxometalates (POM) are anionic molecular oxides composed of metals with high oxidation states that possess numerous properties including biomedicals properties, notably antitumor activity that can be greatly enhanced by functionalizing them with bisphosphonates (BP). This thesis explores the use of Mo(V)-based POM as a reducing and stabilizing agent for the two-step synthesis of gold nanostars (AuNS) without surfactants. These nanostars have a dual interest in cancer treatment: they can deliver bisphosphonate to cancer cells (chemotherapy) and generate heat-inducing cell apoptosis when irradiated in the near-infrared, a wavelength where organic tissues barely absorb (Photothermal therapy).The first part of the thesis involves the synthesis and characterization of various necessary precursors, including a POM incorporating alendronate as BP (Mo4Ale2) and another incorporating zoledronate (Mo8Zol4), as well as the spherical gold nanoparticles necessary for the subsequent growth of AuNS. Two types of AuNS will then be obtained and extensively characterized using each of the two previously synthesized POM. The presence of POM and bisphosphonate ligand on the surface of nanoparticles has been observed by several methods, such as PM-IRRAS, STEM-EDX, ICP-OES, and XPS. The plasmonic band wavelength has been modulated depending on the seed-to-gold ratio in the two biological windows of the near-infrared. For AuNS obtained with Mo4Ale2 as well as different precursors, cytotoxicity tests at 24 and 120 hours were performed on two cancerous cell lines. The anticancer activity of the bisphosphonate has been preserved in both POM and AuNS; more importantly, a synergistic effect between chemotherapy and photothermal therapy has been observed, dramatically reducing the IC50. For both types of AuNS, cytotoxicity tests were conducted on non-cancerous cells at 24 and 120 hours, demonstrating increased toxicity of AuNS functionalized with Mo8Zol4.