Caractérisation du compartiment T dans les thymomes

T cells caracterization in thymoma

• Auteur / Autrice : Clémence Basse
• Direction : Nicolas Girard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/10/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Jo Molina
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ana Cumano, Lara Chalabreysse, Michel Arock
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : RIcardo Pujol Borrell, Marie Castets

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytométrie de flux

Analyse en cellule unique

Thymome

Mots clés libres

Tumeurs épithéliales thymiques

Thymome

Thymopoïèse

Auto-immunité

Cytométrie de flux

Séquençage ARN en cellules uniques

Cellules épithéliales thymiques

Thymic epithelial tumors

Thymoma

Thymopoiesis

Auto-immunity

Flow cytometry

Single celle RNA sequencing

Thymic epithelial cells

Résumé

Les tumeurs épithéliales thymiques sont des tumeurs rares (250 nouveaux cas par an en France) qui surviennent chez l'adulte (âge médian de diagnostic 50 ans). Une des caractéristiques des patients atteints de ces tumeurs est qu'un tiers d'entre eux présente une maladie auto-immune au diagnostic. Les liens entre auto-immunité et tumeurs épithéliales thymiques ne sont pas clairement établis. Le thymus est un organe lymphoïde primaire au sein duquel se déroule la thymopoïèse: processus de sélection et de maturation des lymphocytes T afin que ces derniers reconnaissent suffisamment les cellules du soi et du non soi et sachent agir et détruire les cellules du non soi. Il s'agit de l'immunité adaptative T. Grâce à des techniques de cytométrie de flux et de séquençage ARN en cellules uniques, nous avons pu analyser sur des patients atteints de thymome (échantillons tumoral, juxta-tumoral dans le centimètre jouxtant la tumeur, et échantillon de thymus distant de la tumeur) ainsi que sur une cohorte de patients contrôles pédiatriques et de contrôles de thymus adultes d'une part les cellules T et les caractéristiques de la thymopoïèse dans les différents échantillons ; et d'autres part les cellules épithéliales tumorales (TEC). Nous montrons que 1) Il existe une thymopoïèse active au sein du tissu tumoral thymique ; 2) Cette thymopoïèse est altérée en ce que : a. elle est plus active en intra-tumoral que le contrôle adulte pour l'âge, et b. cette thymopoïèse semble favoriser les précurseurs double positifs et les précurseurs alpha-beta; 3) de plus dans le contexte tumoral, les cellules épithéliales thymiques tumorales montrent un phénotype de mTEC (provenant de la medullaire thymique) avec des caractéristiques moléculaires uniques aux cellules tumorales épithéliales pouvant expliquer la survenue d'une thymopoïèse anormale en contexte tumoral thymique. En conclusion, il existe donc une thymopoïèse anormalement active au sein des thymomes, au contact de cellules épithéliales tumorales thymiques. Cette thymopoïèse semble qualitativement altérée avec une proportion augmentée de précurseurs double positifs (CD4+CD8+) et de précurseurs alpha-beta; comparativement aux thymopoïèse normales humaines décrites. Les points de discussion sont : 1.L'auto-immunité rencontrée dans ces tumeurs pourrait être liée à une anomalie de la thymopoïèse décrite dans ce travail ; 2.Cette activation de la thymopoïèse au sein du thymome est une piste de recherche pour comprendre les facteurs sécrétés et exprimés qui réactivent la thymopoïèse pour de potentielles thérapies à visée de régénération thymique.

Thymic Epithelial Tumors are rare intra-thoracic malignancies (250new cases per year in France). Median age at diagnosis is 50 years old. One main characteristic of this disease is the presence of auto-immune diseases at diagnosis. Links between auto-immunity and thymic epithelial tumors is not clearly established. The thymus is a primary lymphoid organ where thymopoiesis takes place: this is the process of selection and maturation of T cells in order to discriminate between self and non-self during the life of the individual. This is part of the adaptative immunity. We used flow cytometry techniques and single cell RNA sequencing on samples from thymoma patients (tumoral, juxta-tumoral < 1 cm from the tumor, and distant thymus samples per patient), as well as control patients (pediatric and adult thymus) to analyze on the one side T cells and thymopoiesis, and on the other side tumoral thymic epithelial cells. We showed that 1) there exists an active thymopoiesis in thymic epithelial tumors ; 2) this is an altered thumopoiesis because : a.it is a more active thymopoiesis compared to adult control for the same age, and b. this thymopoiesis is biased towards double positive precursors and alpha-beta; precursors of T cells ; 3) moreover tumoral thymic epithelial cells (TEC), in the context of thymoma, have medullary TEC features with however different genes expressions. To conclude, there is an active thymopoiesis taking place in thymic epithelial tumors, in contact with tumoral thymic epithelial cells. This thymopoiesis seems altered qualitatively with a higher proportion of double positive (CD4+CD8+) precursors and alpha-beta; precursors, versus thymopoiesis in controles. In discussion : 1.Auto-immunity in thymic epithelial tumors could be explained by the altered thymopoiesis described in this work ; 2.The reactivation of a thymopoiesis in the tumoral context of thymic epithelial tumors is a new land to explore for thymus regeneration.