Utiliser la biologie moléculaire pour prédire l'évolution des troubles psychotiques

Using molecular biology to predict the outcome in psychotic disorders

• Auteur / Autrice : Chuan Jiao
• Direction : Oussama Kebir
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 05/07/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Mickaël Naassila
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cynthia Marie-Claire, Stéphane Jamain, Anne-Sophie Lebre, Marie-Odile Krebs
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mickaël Naassila, Pierre-Eric Lutz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de délétion 22q11

Méthylation de l'ADN

Méthode longitudinale

Schizophrénie

Mots clés libres

Schizophrénie

Psychose

Étude longitudinale

Délétion 22q11.2

Stress

Cannabis

Méthylation de l'ADN

MicroARN

Épigénétique

Schizophrenia

Psychosis

Longitudinal study

22q11.2 deletion

Stress

Cannabis

DNA methylation

MicroRNA

Epigenetics

Résumé

Cette thèse étudie la relation entre les prédispositions génétiques et les facteurs environnementaux dans l'émergence de troubles mentaux au cours de l'adolescence. En effet, la schizophrénie, un trouble psychiatrique grave dont la prévalence globale est de 1 % et dont les taux d'héritabilité se situent entre 60 et 80 %, est profondément influencée par des facteurs génétiques et environnementaux, tels que le stress et la consommation de cannabis. À ce jour, des études à grande échelle sur le génome ont identifié séparément 287 loci génétiques fréquents et 8 variations du nombre de copies (CNV), contribuant à l'étiologie et à l'héritabilité de la schizophrénie ; la CNV présentant l'effet le plus notable (OR=67,7) étant la délétion 22q11.2. L'existence de jumeaux monozygotes discordants souligne l'importance d'explorer les interactions gène-environnement par le biais de l'épigénétique. Nos travaux examinent tout d'abord les schémas de méthylation de l'ADN et l'expression périphérique des microARNs dans le sang de porteurs du syndrome de délétion 22q11.2 (22q11.2DS), atteints ou non de schizophrénie. Nous comparons les profils de méthylation de l'ADN à ceux du tissu cérébral de souris transgéniques modélisant le 22q11.2DS exposées ou non à un stress aigu. Ces comparaisons éclairent les mécanismes contribuant à la pénétrance incomplète de la schizophrénie chez les porteurs de la délétion 22q11.2. Ensuite, grâce à une étude longitudinale sur des individus demandeurs d'aide psychologique, nous interprétons les dysrégulations périphériques des microARNs et la méthylation de l'ADN associées à la transition psychotique. En établissant le lien entre les loci liés à des variations quantitatives de méthylation (mQTL) et les loci génétiques fréquents de la schizophrénie, nous tentons d'élucider l'influence bidirectionnelle des loci génétiques sur la méthylation de l'ADN et le risque de schizophrénie. La dysrégulation épigénétique liée à la transition psychotique offre des pistes prometteuses pour la prédiction et le diagnostic précoce. En outre, nous étudions les différences de méthylation de l'ADN associées à la consommation de cannabis, en soulignant son impact sur la schizophrénie. En conclusion, ces travaux améliorent notre compréhension des mécanismes à l'origine de la schizophrénie en examinant l'interaction entre les risques génétiques et les expositions environnementales par le biais de changements épigénétiques, mettant en lumière des biomarqueurs potentiels pour la prédiction, le diagnostic et la prévention de ce trouble.

This thesis delves into the complex relationship between genetic susceptibilities and environmental factors in the emergence of psychosis during adolescence. Indeed, schizophrenia, a severe psychiatric disorder with a global prevalence of 1% and heritability rates between 60% to 80%, is profoundly influenced by both genetic and environmental triggers, such as stress and cannabis use. To date, large-scale genome-wide studies have separately identified 287 common genetic loci and 8 rare copy number variants contributing to schizophrenia's etiology and heritability, with the 22q11.2 deletion showing a notable effect size (OR=67.7). The existence of discordant monozygotic twins underscores the importance of exploring gene-environment interactions through epigenetics, such as DNA methylation and microRNA expression. Our research first examines the DNA methylation patterns and microRNA expression in peripheral blood from carriers of the 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS), with and without schizophrenia. We compare these DNA methylation patterns to those in brain tissue from transgenic mice modeling 22q11.2DS with and without acute stress conditions. These comparisons shed light on the mechanisms contributing to the incomplete penetrance of schizophrenia among 22q11.2DS carriers. Further, through a longitudinal study of help-seekers, we explore peripheral microRNA expression and DNA methylation dysregulation associated with conversion to psychosis. By establishing the connection between methylation-quantitative trait loci (mQTLs) and schizophrenia's common genetic loci, we elucidate the bidirectional influence of genetic loci on DNA methylation and schizophrenia risk. The epigenetic dysregulation related to conversion to psychosis offers promising biomarkers for early prediction and diagnosis. Additionally, we investigate DNA methylation differences associated with cannabis use, highlighting its impact on schizophrenia. Overall, this work enhances our comprehension of the mechanisms driving schizophrenia by examining the interplay between genetic risks and environmental exposures through epigenetic changes, shedding light on potential biomarkers for the prediction, diagnosis, and prevention of this disorder.