Exploiter l'interaction entre Leishmania et les macrophages pour la découverte de nouvelles cibles médicamenteuses dirigées contre l'hôte : identification de la protéine de liaison à l'ARN IGF2BP2 comme facteur crucial dans la reprogrammation immuno-métabolique des macrophages infectés par Leishmania (LIMs)

Exploiting Leishmania/macrophage interaction for the discovery of novel, host-directed drug targets : identification of the RNA-binding protein IGF2BP2 as a crucial factor in immune-metabolic reprogramming of Leishmania-infected macrophages (LIMs)

• Auteur / Autrice : Sheng Zhang
• Direction : Gerald Späth, Eric Prina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infectiologie
• Date : Soutenance le 25/06/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur. Unité de parasitologie moléculaire et signalisation (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département des Parasites et insectes-vecteurs (2014-….)
• Jury : Président / Présidente : Mélanie Hamon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Werts, Christian Engwerda, Jean-Pierre Gangneux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michael Barrett, Ulrike Schleider

Mots clés

Mots clés contrôlés

Multi-omique

Macrophages

Leishmania

Mots clés libres

Leishmania

Macrophage

Multi-omiques

Cibles thérapeutiques

Leishmania

Macrophage

Multi-omics

Drug targets

Résumé

Les parasites protozoaires du genre Leishmania sont les agents étiologiques d'un spectre de maladies connues sous le nom de leishmanioses. Chez les mammifères, les parasites se développent sous forme d'amastigotes strictement intracellulaires à l'intérieur de vacuoles parasitophores acides des macrophages hôtes. Ces importantes cellules immunitaires innées se trouvent au carrefour de diverses réponses de l'hôte, notamment la détection des infections, l'induction de réponses immunitaires adaptatives antimicrobiennes appropriées ou les processus de cicatrisation. Leishmania a développé des stratégies pour détourner ces fonctions cellulaires essentielles à leur propre avantage, provoquant les immunopathologies associées aux différentes formes de leishmanioses. Au cœur de ces pathologies se trouve la capacité du parasite à inhiber les réponses pro-inflammatoires des macrophages et à exploiter les ressources métaboliques de la cellule hôte, telles que la glycolyse, la biosynthèse des acides gras ou la phosphorylation oxydative. Étonnamment, malgré l'importance de la subversion immunitaire par Leishmania et de sa dépendance métabolique, on en sait peu sur les voies parasitaires et hôtes sous-jacentes à ces aspects importants de l'interaction hôte/parasite. Le projet de thèse de Sheng Zhang a révélé que Leishmania induit simultanément des caractéristiques de macrophages à la fois pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, impliquant une reprogrammation transcriptomique et immunométabolique complexe. Le projet de thèse a étudié l'interaction hôte-pathogène et se concentre sur l'identification des facteurs clés de l'hôte et des voies subverties par Leishmania dans le but de traduire nos découvertes en nouvelles stratégies antileishmaniennes utilisant une approche de traitement dirigé par l'hôte.

Protozoan parasites of the genus Leishmania are the etiologic agents of a spectrum of diseases known as leishmaniases. In mammals, parasites develop as strictly intracellular amastigotes within acidic parasitophorous vacuoles of host macrophages. These important innate immune cells are at the crossroads of various host responses including sensing of infections, induction of appropriate anti-microbial adaptive immune responses, or wound-healing processes. Leishmania has evolved strategies to hijack these essential cellular functions for their own benefit causing the immuno-pathologies associated with the different forms of leishmaniasis. At the core of these pathologies lies the parasite's capacity to inhibit macrophage pro-inflammatory responses and to exploit host cell metabolic resources, such as glycolytic, fatty acid biosynthesis or oxidative phosphorylation. Surprisingly, despite the importance of Leishmania immune subversion and its metabolic dependence, only little is known on parasite and host pathways underlying these important aspects of host/parasite interaction. Sheng Zhang's thesis project uncovered that Leishmania simultaneously induces features of both pro- and anti-inflammatory macrophages, implicating complex transcriptomic and immunometabolic reprogramming. The thesis project investigated host-pathogen interaction and is focused on identifying key host factors and pathways that are subverted by Leishmania with the aim to translate our findings into novel antileishmanial using a host-directed treatment strategy.