Modéliser la variation antigénique dans le paludisme

Modelling antigenic variation in malaria

• Auteur / Autrice : Inayat Bhardwaj
• Direction : Ovidiu Radulescu, Antoine Claessens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Modélisation
• Date : Soutenance le 27/03/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratory of Pathogens and Host Immunity (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ramsès Djidjou-Demasse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michael C. White, Anna Bachmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paludisme

Virus -- Variabilité

Mots clés libres

Variation antigénique

Modélisation mathématique

Malaria

Mathematical modelling

Antigenic variation

Malaria

Infectious diseases

Résumé

La gestion et l'élimination du paludisme à Plasmodium falciparum se heurte à de nombreux défis dans les zones endémiques de forte transmission. Parmi eux, la présence de nombreuses infections asymptomatiques chroniques qui servent de réservoir à des infections symptomatiques plus graves. Ce fardeau est désormais principalement concentré en Afrique subsaharienne où d’autres maladies parasitaires sont également prévalentes, parfois d’origine zoonotiques. Le réservoir caché d'infections asymptomatiques chroniques est ici la conséquence non seulement d’un taux de transmission élevé, mais aussi d’un profil immunologique particulier chez les hôtes humains. Ceux-ci développent en effet une immunité spécifique non stérile contre un ensemble d’antigènes exprimés par le parasite, qui lui changera son répertoire d'antigène exprimé au cours du temps. Ce phénomène est connu sous le nom de variation antigénique.Dans le cas de Plasmodium falciparum cette variation antigénique est facilitée par plusieurs familles de gènes à multiples copies. La famille de gènes la plus étudiée est la famille des gènes var. Elle encode la protéine 1 de la membrane érythrocytaire de Plasmodium falciparum (PfEMP1), qui est la principale cible du système immunitaire de l'hôte lors d’une infection sanguine. L'immunité contre PfEMP1 a notamment été liée à la protection contre les maladies graves et à l'élimination du parasite. Chaque génome de parasite contient environ 45 à 60 copies de gènes var, réparties sur presque tous les chromosomes du parasite. Au cours d’une infection, le parasite a la capacité de changer la copie du gène var qui sera exprimé à la surface de l’érythrocyte infecté. Ce phénomène exerce une pression sur le système immunitaire de l’hôte qui doit en permanence produire de nouveaux antigènes pour de nouveaux gènes var. Cette course entre le système immunitaire de l’hôte et le parasite peut produire des infections chroniques asymptomatiques lorsque le parasite parvient a produire et exposer des antigènes plus rapidement que la capacité du système immunitaire a reconnaitre de nouveaux variants.Dans cette thèse, j’exploite des approches théoriques pour mieux comprendre les taux de changement des variants de gènes var et leurs relations à différents environnements. Premièrement j’analyse les taux de changement de gènes var via des modèles déterministes de chaines de Markov. Ces analyses sont conduites à la fois sur des échantillons ex vivo et in vitro. En supplément, des méthodes d'apprentissage automatique sont également développées afin de quantifier l'impact des réponses immunitaires spécifiques sur l'expression de var. Ces méthodes permettent également de prédire les résultats d'infection chez les individus en fonction de leur immunité anti-PfEMP1. En deuxième temps, la variation antigénique du paludisme est étudiée mathématiquement et numériquement. Je développe un modèle se basant sur la diversité antigénique afin d’explorer la persistance du parasite sous les effets de l'immunité de l'hôte. La dynamique hôte-pathogène est modélisée à l'aide d'équations différentielles ordinaires incorporant à la fois l'immunité spécifique et croisée contre la population de parasites.

High transmission endemic areas pose a substantial challenge to falciparum malaria management and elimination due to the vast reservoir of chronic asymptomatic infections that sustain transmission. P. falciparum's worldwide burden is now concentrated only in fifteen high transmission endemic countries, primarily in Sub-Saharan Africa. Other vector-borne illnesses have a similar reservoir in endemic areas, resulting in a high prevalence of infection in domestic and animal hosts but minimal clinical symptoms.Hidden reservoirs of chronic asymptomatic infections are attributed not only to the high transmission rates in endemic regions, but also from non sterile specific immunity to pathogens that exhibit antigenic variation, which is facilitated by several multicopy gene families.In the case of falciparum malaria infections, the most famous multigene family responsible for mediating antigenic variation, is known as var and it encodes for the Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) , which is the major target of host immunity during the blood stage infection. In addition to having a large copy number to enhance diversity, the var family also exhibits transcriptional switching across different variants across time. Immunity against PfEMP1 has been linked to protection against severe disease and parasite clearance. Each parasite genome contains about 45-60 copies of var genes, and they are distributed across the parasite chromosomes. This diversity in the number of antigenic variants mounts to huge pressure on the hosts' immune system and and enables the parasite to establish long infections as hosts might not have encountered most of the variants from the repertoire during previous infections.This existing diversity in the number of variants in supported by transcriptional switching, in way that parasites might switch the expression of their surface antigens before the immune system generates specific responses against a particular variant. Furthermore, there is experimental evidence of generation of new var variants by ectopic recombination over time, suggesting the generation of about sixty recombinants within a single year.In this thesis, we exploit theoretical approaches to gain insights into the switching rates of var variants in different environments: within the host and subsequently invitro after infection using deterministic estimates of Markov Chain Models. We also probe into quantifying the impact on existing specific responses on var gene expression in vivo and predicting infection outcomes in individuals based on anti-PfEMP1 immunity by implementing machine learning methods.Later, antigenic variation in malaria is then mathematically and numerically investigated in more detail using a model accounting for antigenic diversity to explore parasite persistence under the effects of host immunity. The host-pathogen dynamics are modelled using an ordinary differential equations-based model incorporating both specific and cross-reactive immunity against the parasite population.