Déterminants moléculaires et cellulaires des maladies rénales chroniques et de leurs complications

Molecular and cellular determinants associated with chronic kidney disease and its complications

• Auteur / Autrice : Romain Larrue
• Direction : Nicolas Pottier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Date : Soutenance le 17/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) - Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers = Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277
• Jury : Président / Présidente : Christelle Cauffiez
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Rigothier, Anne Fogli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Expérimentation animale

Cisplatine

microARN

Séquençage nucléotidique à haut débit

Fibrose

Insuffisance rénale chronique

Néphropathie familiale avec surdité

physiopathologie

Maladies du rein

Modèles animaux

Expérimentation animale

Cisplatine

MicroARN

Séquençage à haut débit

Fibrose

Insuffisance rénale chronique

Alport, Syndrome d'

Physiopathologie

Maladies rénales

Mots clés libres

Maladie rénale chronique

Néphropathie héréditaire

Séquençage haut-débit

Fibrose

Chronic kidney disease

Hereditary nephropathies

High-throughput sequencing

Fibrosis

Résumé

La maladie rénale chronique est définie indépendamment de sa cause, par la présence,pendant plus de 3 mois, de marqueurs d’atteinte rénale ou d’une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG estimé) au-dessous de 60 ml/min/1,73 m². Elle est associée à un risque accru de progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale et à une diminution de la survie des patients. Les options thérapeutiques restent limitées et reposent essentiellement sur la dialyse et la transplantation rénale.Le projet de thèse proposé vise à identifier de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires associés à la maladie rénale chronique et ses complications en s’appuyant sur différentes entités cliniques. D’une part, la recherche de facteurs génétiques impliqués dans la pathogenèse de certaines néphropathies héréditaires telles que la néphronophtise ou le syndrome d’Alport a été appréhendée par des techniques analytiques innovantes telles que le séquençage à haut débit. D’autre part, l’implication d’un microARN, miR-21, a été évalué dans un modèle murin de néphropathie secondaire où les lésions rénales sont induites par l’exposition à un agent anticancéreux, le cisplatine.Nos résultats ont permis l’identification de nouveaux variants génétiques jouant un rôle causal dans le syndrome d’Alport et la néphronophtise à l’aide d’une stratégie analytique permettant le séquençage complet du génome. Par ailleurs, nos données suggèrent également que miR-21 aurait un rôle néphroprotecteur et que sa modulation pharmacologique permettrait d’éviter la survenue d’une insuffisance rénale chronique chez le patient recevant des chimiothérapies à base de dérivés du platine.Au total, les résultats obtenus dans ce travail devraient permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie rénale chronique et pourrait aboutir à plus ou moins long terme à de nouvelles options thérapeutiques.

Chronic Kidney Disease (CKD) is defined, regardless of its primary cause, by the presence, for more than 3 months, of markers of kidney damage or a decrease in estimated glomerular filtration rate below 60 ml/min/1.73 m². CKD is associated with an increased risk of progression to end-stage renal disease as well as decreased patient survival. Therapeutic options remain limited and rely primarily on dialysis and renal transplantation.This thesis project aims at identifying novel molecular and cellular determinants associated with CKD and its complications based on different clinical entities. On the one hand, the search for genetic factors involved in the pathogenesis of certain hereditary nephropathies such as nephronophthisis or Alport syndrome has been addressed using innovative analytical techniques such as high-throughput sequencing. On the other hand, the involvement of a particular microRNA, miR-21, was evaluated in a mouse model of secondary nephropathy where kidney damage is induced by exposure to an anticancer agent, cisplatin. Our results allowed the identification of new genetic variants playing a causal role in Alport syndrome and nephronophthisis using an analytical strategy enabling complete genome sequencing. Furthermore, our data also suggest that miR-21 has a nephroprotective role and that its pharmacological modulation may prevent the occurrence of chronic renal failure in patients receiving chemotherapy including platinum derivatives. Overall, the results obtained in this work provide a better understanding of the pathophysiology of chronic kidney disease and could lead to new therapeutic options in the more or less long term.