Thèse soutenue

Etude de la zonation des voies métaboliques du glucose en fonction du statut nutritionnel : implication du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR)

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Auteur / Autrice : Arielle Nzoussi Loubota
Direction : Sandrine Caron-Houde
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 21/05/2024
Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille)
Jury : Président / Présidente : Bart Staels
Rapporteurs / Rapporteuses : Sabine Colnot, Fabienne Foufelle

Résumé

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Le foie est un organe multifonctionnel jouant un rôle essentiel dans l'homéostasie énergétique notamment en contrôlant à la fois les voies de production du glucose ainsi, que celles d'utilisation du glucose. Cet organe est constitué d'unités fonctionnelles appelées lobules présentant en leur périphérie une triade portale et en leur centre une veine centrale. La zonation métabolique du foie est un concept selon lequel les hépatocytes, en fonction de leur position dans les travées, exercent des fonctions métaboliques différentes mais complémentaires. Les hépatocytes périportaux (PP (proches de la triade portale)) sont plus spécialisés dans la gluconéogenèse, la bêta-oxydation des acides gras, la synthèse du cholestérol et la dégradation des acides aminés, tandis que les hépatocytes périveineux (PV (proches de la veine centrale)) sont plus spécialisés dans la glycolyse, la lipogenèse, la synthèse des acides biliaires et de la glutamine, ainsi que la détoxification des xénobiotiques. Jusqu'à présent, la voie canonique Wnt/β-caténine semble être le principal acteur moléculaire de l'établissement de cette zonation métabolique hépatique.Une interférence fonctionnelle a été décrite entre la voie Wnt/β-caténine et la super famille des récepteurs nucléaires, dont FXR (Farnesoid X Receptor). Les acides biliaires sont des ligands naturels de FXR. Au niveau hépatique, FXR régule le métabolisme des acides biliaires, du glucose et des lipides.Dans le cadre de ma thèse, deux études ont été menées. La première étude avait pour objectif d'étudier l'impact du statut nutritionnel sur la zonation métabolique hépatique chez la souris. Cette étude a été réalisée dans des populations d'hépatocytes PP et PV de foies de souris soumises à une période de jeûne de 12h et suivie ou pas d'une période de réalimentation de 4h et collectées par microdissection par capture laser (LCM). L'analyse différentielle de l'expression des gènes a identifié un total de 3032 gènes dont l'expression est zonée avec 1784 gènes et 1248 gènes respectivement dans les hépatocytes PP et PV. La zonation de 1464 gènes n'est pas impactée par le statut nutritionnel tandis que celle de 1568 gènes dépend du statut nutritionnel. De manière intéressante, nous montrons que des gènes clés des voies de la glycolyse, gluconéogenèse et lipogenèse ont présenté une zonation dynamique en fonction du statut nutritionnel. Cette étude a montré pour la première fois que le statut nutritionnel impacte la zonation métabolique hépatique en particulier celle des enzymes clés des voies du glucose.La deuxième étude avait pour objectif de caractériser le rôle de FXR dans l'établissement et le maintien de la zonation métabolique hépatique. Nous montrons que le déficit systémique de FXR perturbe in vivo la zonation de l'expression des marqueurs de zonation, ainsi que celle des enzymes-clés des voies métaboliques du glucose le long de l'axe porto-central au cours de la période de jeûne et de réalimentation. De plus, le déficit spécifique de FXR dans l'hépatocyte n'a que peu d'impact sur l'expression des marqueurs de zonation le long de l'axe porto-central suggérant un rôle de FXR extra hépatique dans la régulation de la zonation hépatique. Enfin in vitro nous montrons que la modulation de l'expression de FXR régule la zonation de l'expression des gènes des voies métaboliques du glucose au cours de la période de jeûne et de réalimentation. Cette étude suggère un rôle de FXR dans le maintien de la zonation métabolique hépatique dont celle des gènes clés des voies métaboliques du glucose.L'ensemble de ces résultats permettent dans un premier temps d'approfondir notre compréhension de la zonation métabolique hépatique et des réponses adaptatives aux changements nutritionnels (étude 1), et dans un second temps, de comprendre le rôle de FXR dans l'étude de la zonation (étude 2).