Interaction entre le peptide antimicrobien Reg3γ et la voie de l’IL-22 dans un modèle de syndrome de l’intestin irritable post-infectieux : impact sur l’homéostasie intestinale et le « bien-être » de l’hôte

Interaction between the antimicrobial peptide Reg3γ and the IL-22 pathway in a model of post-infectious irritable bowel syndrome : impact on intestinal homeostasis and host well-being

• Auteur / Autrice : Valentine Daugey
• Direction : Frédéric A. Carvalho
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 18/11/2024
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Luis Gilberto Bermúdez-Humarán
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Miquel, Denis Ardid
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Vergnolle, Chloé Melchior
• DOI : 10.70675/b89ce21czcca9z43b8z83e6z4e4276d506a8

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anxiété

Peptides antimicrobiens

Troubles fonctionnels intestinaux

Mots clés libres

Syndrome de l'intestin irritable post-Infectieux

Hypersensibilité viscérale d'origine colique

Anxiété

Peptides antimicrobiens

Reg3γ

Tryptophane

Post-Infectious irritable bowel syndrome

Colonic hypersensitivity

Anxiety-Like behaviour

Antimicrobial peptides

Reg3γ

Tryptophan

Résumé

Les troubles fonctionnels gastro-intestinaux sont définis comme des affections chroniques survenant sans aucune cause physiopathologique évidente aux examens cliniques. Parmi eux, le syndrome de l'intestin irritable (SII) est caractérisé par une perturbation de l'axe cerveau-intestin-microbiote. Sa physiopathologie complexe englobe notamment une hypersensibilité viscérale d'origine colique (HSVC), une altération de l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale, une inflammation à bas bruit et des modifications de la composition et de la fonction du microbiote intestinal. Parmi les facteurs étiologiques impliqués dans la mise en place de ces phénomènes, les infections gastro-intestinales entraînent, malgré l'élimination du pathogène, des symptômes intestinaux qui conduisent à un SII dit post-infectieux (SII-PI). Ces symptômes peuvent perdurer des mois voire des années après la résolution de l'infection et favoriser un terrain anxio-dépressif. Bien que les recherches n'aient cessé de s'intensifier ces dernières années afin de mettre en lumière les mécanismes et facteurs impliqués dans la pathogénèse de ce trouble, les données actuelles ne permettent pas d'expliquer clairement les phénomènes physiopathologiques complexes mis en jeu. Ainsi, les stratégies thérapeutiques mises en place dans le cadre du SII sont pour l'heure dirigées contre les symptômes et les solutions pharmacologiques ne permettant pas de traiter ce trouble.Mon travail a porté sur le ciblage de l'interleukine 22 comme stratégie potentielle dans le traitement des altérations liées au SII dans un modèle préclinique de SII-PI impliquant une infection par C. rodentium. Cette étude a consisté en (1) l'évaluation in vivo de l'effet d'une bactérie probiotique de nouvelle génération, Akkermansia muciniphila pasteurisée (pAkk), dans le traitement de l'HSVC associée au SII et (2) en la compréhension du mécanisme d'action de l'IL-22. En utilisant le modèle d'infection à C. rodentium, (3) la persistance des troubles induits a été étudiés et (4) l'implication du système nerveux entérique a été investiguée.L'administration orale de la bactérie pAkk permet de diminuer l'HSVC dans les deux modèles utilisés. Son mécanisme d'action pourrait dépendre de son effet neuroinhibiteur observé sur des cellules neuronales en culture. De plus, ce traitement bactérien induit, in vivo, une augmentation de l'expression colique d'IL-22. L'expression colique d'IL-22 ou de Reg3γ, dont la production dépend de cette cytokine, corrige l'HSVC et le comportement de type anxieux induit par l'infection à C. rodentium. Des données de séquençage suggèrent une correction de la dysbiose du microbiote fécal induite par ces traitements dans le modèle de SII-PI. Enfin, la caractérisation de la physiopathologie de ce modèle a révélé que les troubles tels que l'HSVC et le phénotype anxieux perduraient dans le temps chez les animaux et que les troubles dépressifs se développaient à plus long terme.La voie IL-22/Reg3γ apparaît comme une cible d'intérêt dans le traitement des symptômes du SII consécutifs à un épisode infectieux. Son activation pourrait soulager les troubles sensoriels et comportementaux en agissant, d'une part, sur les altérations du microbiote induites dans notre modèle d'étude mais également par une interaction directe des médiateurs de cette voie avec le système nerveux impliqué dans l'intégration du message douloureux.

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder characterized by a disturbance of the microbiota-gut-brain axis. Its complex pathophysiology includes colonic hypersensitivity (CHS), an alteration of the intestinal epithelial barrier integrity, a low-grade inflammation and marked changes in the intestinal microbiota composition and functions. Enteric infections are significant etiological factors in the overcome of these phenomena, since, despite elimination of the pathogen, they can provoke intestinal symptoms that lead to so-called post-infectious IBS (PI-IBS). These symptoms could then last for months or even years after the infection has been resolved and can ultimately lead to anxiety and depression. Although research has intensified in recent years to shed light on the mechanisms and factors involved in the pathogenesis of this disorder, current data are not sufficient to understand the underlying complex pathophysiological phenomena involved. As a result, therapeutic strategies for IBS are currently mainly symptoms-related, and pharmacological solutions are yet unable to efficiently treat the disorder.Thus, this work focused on targeting Interleukin-22 (IL-22) as a potential therapeutic approach for IBS-related symptoms using a preclinical model of C. rodentium infection mimicking PI-IBS. This study consisted in (1) evaluating the in vivo effect of a pasteurized Akkermansia muciniphila (pAkk) next-generation probiotic strain, in the treatment of IBS-associated CHS and (2) understanding the underlying role of IL-22. Then, (3) the persistence of induced disorders and (4) the involvement of the enteric nervous system in this C. rodentium infection model were evaluated.We were here finally able to demonstrate that pAkk strain administration in mice reduced CHS in both preclinical models. Its mechanism of action may depend on its neuroinhibitory effect observed on cultured neuronal cells. In addition, this bacterial treatment induces, an increase in colonic IL-22 expression in vivo. Moreover, colonic expression of IL-22 or Reg3γ, an IL-22-dependent antimicrobial peptide, corrected CHS and anxiety-like behavior induced by C. rodentium infection. The analysis of fecal microbiota sequencing data suggests that colonic induction of Reg3γ expression, as well as IL-22, greatly impacts microbiota composition in a model of PI-IBS. In addition, it was shown that CHS and anxiety phenotype persisted over time in the animals, while depressive disorders were observed at longer term.IL-22/Reg3γ pathway appears as a preferential target for post infectious IBS symptoms treatment. Its activation could alleviate sensory and behavioral disorders by remodeling microbiota alterations observed in our murine model but also by a direct interaction between the mediators of this signalling pathway and the nervous system involved in the integration of the pain message.