Diabète et audition : décryptage des conséquences fonctionnelles et histologiques sur modèles murins

Diabetes and Hearing : functional and histological consequences in mouse models

• Auteur / Autrice : Guillaume Sabourin
• Direction : Denis Ardid, Fabrice Giraudet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 19/01/2024
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Morel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaelle Cassel, Sedigheh Delmaghani
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Naïma Deggouj, Benjamin Delprat, Jovanny Steeve Bourane

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuropathies diabétiques

Troubles de la perception auditive

Diabète non-insulinodépendant

Diabète insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète

Audition

Souris

Neuropathie

Microangiopathie

Électrophysiologie auditive

Diabetes mellitus

Hearing

Mouse

Neuropathy

Microangiopathy

Auditive electrophysiolgy

Résumé

Contexte : Actuellement, le diabète et la perte d'audition sont deux problèmes majeurs de santé publique chez les adultes dans le monde entier. Le diabète peut entraîner de graves complications qui touchent plusieurs systèmes physiologiques, comme les maladies cardiovasculaires ou la neuropathie périphérique/végétative. Il a été montré que les patients diabétiques de type 1 ou de type 2 ont une plus grande prévalence d'être atteints d'une perte auditive par rapport à des personnes non-diabétiques. Cette perte auditive causée par une hyperglycémie pathologique peut être d'origine vasculaire (microangiopathie diabétique) ou neurale (dégénérescence du nerf auditif). Des modèles animaux diabétiques ont été créé pour caractériser les mécanismes sous-tendant de cette atteinte auditive. L'objectif de cette thèse est d'examiner, chez deux souches de souris, si le diabète a un impact sur la fonction auditive et si ses consequences sont d'origine vasculaire ou neurale sur la fonction auditive périphérique et centrale. Matériel et méthodes : Deux souches de souris ont été utilisées, toutes deux âgées de 5 semaines au début de l'étude, et suivies pendant 12 semaines après l'induction du diabète à l'aide d'une forte dose de streptozotocine (STZ, 200mg/kg). La souris C57Bl/6JRj, connue pour développer une perte auditive précoce liée à l'âge (à partir de 2 mois), et la souris CBA/JRj, dont la fonction auditive est stable sur près de 2 ans. Pour chaque souche, des groupes d'animaux traités et témoins ont été phénotypés pour évaluer l'apparition du diabète : glycémie, poids corporel et neuropathie périphérique (vitesse de conduction nerveuse). Parallèlement à ce suivi, une évaluation de l'audition a également été réalisée : soit via la mesure des produits de distorsion des otoémissions acoustiques (PDA), soit via la mesure des potentiels évoqués auditifs précoces (PEAp) et de latence moyenne (PEAlm), à différentes fréquences : 8, 10, 16, 24 kHz et à différents moments : 0, 4, 8, 12 semaines après l'induction. Une analyse histologique a été effectuée sur des coupes de cochlée des animaux. Résultats : Au cours des 12 semaines de suivi (après l'injection de STZ), et en comparaison avec le groupe témoin, le diabète s'est développé chez les deux souches de souris et est associée à des caractéristiques typiques : hyperglycémie, légère diminution du poids corporel, diminution de la conduction neurale. Une perte auditive dans les hautes fréquences a été clairement démontrée et de manière plus significative chez les souris C57Bl/6JRj diabétiques, avec une augmentation des seuils auditifs (PDA, PEAp) et des changements dans la morphologie de l'onde I des PEAp et une diminution des neurones du ganglion spiral. Aucune complication auditive (PDA, PEA) n'a été identifiée chez les souris CBA/JRj diabétiques Cependant une augmentation de la latence des ondes PEAlm a été observée. Conclusion : Cette étude a permis de montrer que le diabète a un impact sur la fonction auditive avec des atteintes vasculaires et neurales dans la souche C57Bl/6JRj. Cette étude n'a pas révélé d'altération de la fonction auditive périphérique chez les souris CBA/JRj diabétique mais a révélé une atteinte de la fonction auditive centrale par une neuropathie auditive.

Background: Diabetes and hearing loss are currently two major public health problems among adults worldwide. Diabetes can lead to serious complications affecting several physiological systems, such as cardiovascular disease or peripheral/vegetative neuropathy. Patients with type 1 or type 2 diabetes have been shown to have a higher prevalence of hearing loss than non-diabetics. This hearing loss caused by pathological hyperglycemia may be vascular (diabetic microangiopathy) or neural (auditory nerve degeneration) in origin. Diabetic animal models have been developed to characterize the mechanisms underlying this auditory damage. The aim of this thesis is to examine, in two strains of mice, whether diabetes has an impact on auditory function and whether its consequences are of vascular or neural origin on peripheral and central auditory function. Material and methods: Two strains of mice were used, both 5 weeks old at the start of the study, and followed for 12 weeks after induction of diabetes using a high dose of streptozotocin (STZ, 200mg/kg). The C57Bl/6JRj mouse, known to develop early age-related hearing loss (from 2 months of age), and the CBA/JRj mouse, whose hearing function is stable over nearly 2 years. For each strain, groups of treated and control animals were phenotyped to assess the onset of diabetes: blood glucose, body weight and peripheral neuropathy (nerve conduction velocity). Parallel to this follow-up, hearing was also assessed: either via the measurement of distortion products of otoacoustic emissions (DPOAE), or via the measurement of early auditory brainstem responses (ABR) and mid-latency auditory evoked potentials (PEAlm), at different frequencies: 8, 10, 16, 24 kHz and at different times: 0, 4, 8, 12 weeks after induction. Histological analysis was performed on animal cochlea sections. Results: During the 12-week follow-up period (after STZ injection), and in comparison, with the control group, diabetes developed in both mouse strains and was associated with typical features: hyperglycemia, slight decrease in body weight, decrease in neural conduction. High-frequency hearing loss was clearly and more significantly demonstrated in diabetic C57Bl/6JRj mice, with increased auditory thresholds (DPOAE, ABR) and changes in ABR wave I morphology and a decrease in spiral ganglion neurons. No auditory complications (DPOAE, ABR) were identified in diabetic CBA/JRj mice. However, an increase in ABR wave latency was observed. Conclusion: This study showed that diabetes has an impact on auditory function, with vascular and neural damage in the C57Bl/6JRj strain. This study did not reveal any impairment of peripheral auditory function in diabetic CBA/JRj mice, but did reveal impairment of central auditory function by auditory neuropathy.