Inflammation et perméabilité intestinales et translocation bactérienne en cas d'arthrite : études précliniques et cliniques

Intestinal inflammation and permeability and bacterial translocation in arthritis : preclinical and clinical studies

• Auteur / Autrice : Sophie Hecquet
• Direction : Céline Demougeot, Frank Verhoeven
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 29/11/2024
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Miceli-Richard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Wendling
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dalil Hannani, Félicie Costantino
• DOI : 10.70675/c3bb021fz27acz485bz94c3zb87506c50fee

Mots clés

Mots clés contrôlés

Intestins

Perméabilité

Inflammation

Translocation (génétique)

Bactéries

Spondyloarthrites

physiopathologie

Modèles animaux

Mots clés libres

Perméabilité intestinale

Inflammation intestinale

Translocation bactérienne

Spondyloarthritis

Intestinal permeability

Intestinal inflammation

Bacterial translocation

Spondyloarthritis

Résumé

La physiopathologie des spondyloarthrites (SpA) est complexe et implique plusieurs acteurs cellulaires et tissulaires, dont le tissu intestinal. Ce dernier joue un rôle essentiel en permettant le passage de molécules de différents poids moléculaires, tout en limitant la translocation d'agents pathogènes. L’inflammation intestinale et la perte de fonction de la barrière intestinale ont été mises en évidence chez les patients atteints de SpA. Des données suggèrent que cette hyperperméabilité serait liée à l'augmentation de la zonuline sérique observée chez ces patients, une protéine précurseur de l'haptoglobine 2 et modulatrice physiologique des jonctions serrées épithéliales intestinales.Différentes hypothèses tentent d'expliquer l'apparition d'une perméabilité intestinale accrue et l’augmentation de la zonuline circulante chez les patients atteints de SpA, parmi lesquelles l’inflammation et la dysbiose intestinales tiennent une place centrale. La modification du microbiote intestinal a été mise en évidence chez les patients atteints de SpA, bien que son rôle dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal compris. Il a été démontré que la présence de bactéries entéro-invasives au niveau de l'iléon chez les patients SpA entraîne une surexpression tissulaire de la zonuline et une sous-expression des protéines de structure des jonctions serrées épithéliales intestinales. La dysbiose, et l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettraient ainsi la translocation d'antigènes bactériens de la lumière intestinale vers la muqueuse digestive, provoquant une activation du système immunitaire. Ces données soulignent le rôle physiopathologique clé de la perméabilité digestive et de la translocation bactérienne chez les patients SpA, bien qu'aucune étude ne les ait encore clairement reliées ou précisé leur moment de survenue au cours de la maladie.Les modèles animaux offrent une occasion unique de mettre en évidence les caractéristiques physiopathologiques des rhumatismes inflammatoires. Ils permettent également d'étudier les propriétés physiologiques d'organes profonds, tels que le tube digestif, chez des animaux naïfs de traitement et à différents stades de l'évolution de la maladie, y compris les stades précliniques. Notre équipe a réalisé de nombreuses études sur le modèle d'arthrite induite à l’adjuvant (AIA), un modèle d'arthrite récente. Ce modèle se caractérise par une inflammation aiguë suivie d’une phase de formation osseuse et par la polarisation de la réponse immunitaire vers la voie IL-23/Th17. Ce modèle revêt un intérêt particulier car notre équipe a mis en évidence une dysfonction endothéliale (DE) précoce au niveau mésentérique, au début du développement de l’arthrite, suggérant l’existence d’une atteinte intestinale précoce dans ce modèle.L’objectif général de cette thèse était de caractériser les anomalies digestives observées dans le modèle AIA et d'étudier l’effet de différents traitements pharmacologiques sur la barrière intestinale. La première étude avait pour objectif d’étudier la cinétique comparative des atteintes articulaires et des anomalies digestives. Cette étude s’est concentrée sur quatre aspects principaux : la perméabilité intestinale, l’inflammation intestinale et articulaire, la dysbiose et la translocation bactérienne. Elle a permis de mettre en lumière des liens potentiels entre les perturbations digestives et les symptômes articulaires, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques. La deuxième étude a évalué l'impact de différents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la barrière intestinale dans le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant. Cette étude a montré un effet différencié des AINS sur la barrière intestinale en fonction de la sélectivité d’inhibition de la cyclo-oxygénase. Enfin, la troisième étude s’est intéressée à l’effet du tofacitinib sur la barrière intestinale.

The pathophysiology of spondyloarthritis (SpA) is complex and involves several cellular and tissue players, including the intestinal tissue. The latter plays an essential role by allowing the passage of molecules of varying molecular weights, while also limiting the translocation of pathogenic agents. Intestinal inflammation and loss of intestinal barrier function have been observed in patients with SpA. Data suggest that this hyperpermeability may be related to the increase in serum zonulin observed in these patients, a precursor protein of haptoglobin 2 and a physiological modulator of intestinal epithelial tight junctions.Various hypotheses attempt to explain the increased intestinal permeability and elevated circulating zonulin in patients with SpA, with intestinal inflammation and dysbiosis being central factors. Changes in the intestinal microbiota have been observed in patients with SpA, although its role in the disease’s pathophysiology is still poorly understood. It has been demonstrated that the presence of enteroinvasive bacteria in the ileum of SpA patients leads to tissue overexpression of zonulin and underexpression of structural proteins in intestinal epithelial tight junctions. Dysbiosis and increased intestinal permeability would thus allow the translocation of bacterial antigens from the intestinal lumen to the digestive mucosa, triggering an immune system activation. These data highlight the key pathophysiological role of digestive permeability and bacterial translocation in SpA patients, although no studies have yet clearly linked them or defined the timing of their occurrence during the course of the disease.Animal models offer a unique opportunity to highlight the pathophysiological characteristics of inflammatory rheumatic diseases. They also allow for the study of the physiological properties of deep organs, such as the digestive tract, in treatment-naive animals at different stages of disease progression, including preclinical stages. Our team has conducted numerous studies on the adjuvant-induced arthritis (AIA) model, a recent arthritis model. This model is characterized by acute inflammation followed by a phase of bone formation and by the polarization of the immune response towards the IL-23/Th17 pathway. This model is of particular interest because our team has identified early endothelial dysfunction at the mesenteric level at the onset of arthritis development, suggesting early intestinal involvement in this model.The overall objective of this thesis was to characterize the digestive abnormalities observed in the AIA model and to study the effect of different pharmacological treatments on the intestinal barrier. The first study aimed to examine the comparative kinetics of joint involvement and digestive abnormalities. This study focused on four main aspects: intestinal permeability, intestinal and joint inflammation, dysbiosis, and bacterial translocation. It shed light on potential links between digestive disturbances and joint symptoms, thus paving the way for new therapeutic options. The second study evaluated the impact of different steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the intestinal barrier in the adjuvant-induced arthritis model. This study showed a differentiated effect of NSAIDs on the intestinal barrier depending on the selectivity of cyclooxygenase inhibition. Finally, the third study investigated the effect of tofacitinib on the intestinal barrier.