Inhibition du récepteur d’aryl hydrocarbone pour optimiser les thérapies anticancéreuses à base de lymphocytes T

Aryl hydrocarbon receptor inhibition to optimize cancer T cell therapies

• Auteur / Autrice : Valentine De castro
• Direction : Yann Godet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 28/11/2024
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (Besançon) - Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire RIGHT (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Adotevi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jeanne Galaine, Camille Bigenwald
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Labarrière, Paul Rouzaire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines associées aux CRISPR

Génétique moléculaire humaine

Dysfonctionnement (le mot français)

Immunothérapie anticancéreuse

CRISPR (génétique)

Récepteur aux hydrocarbures aromatiques

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocyte T

Récepteur d'aryl hydrocarbone

CRISPR-Cas9

Dysfonction

T cell

Aryl hydrocarbon receptor

CRISPR-Cas9

Dysfunction

Résumé

Ces dernières années, l’immunothérapie adoptive antitumorale à base lymphocytes T génétiquement modifiés a permis d’obtenir des résultats cliniques très prometteurs dans le cadre des hémopathies malignes. Malgré le succès de cette innovation thérapeutique, de nombreux patients ne répondent pas durablement à cette approche, et le traitement des tumeurs solides demeure difficile. Ceci peut par exemple s’expliquer par la mise en place d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur à l’origine de la perte de fonction des cellules reprogrammées. Afin de surpasser cette limite, diverses stratégies se sont mises en place comme le développement d’outil moléculaire d’édition du génome. Parmi ces outils, la technologie CRISPR-Cas9 a déjà montré son potentiel dans l’optimisation des fonctions effectrices des lymphocytes T en invalidant des gènes cibles impliqués dans la mise en place du profil dysfonctionnel. Nous nous sommes intéressés au récepteur d’aryl hydrocarbone (AhR) en tant que candidat potentiel à invalider pour optimiser les fonctions antitumorales des lymphocytes T dans le cadre du transfert adoptif. Pour cela, nous avons étudié l’impact de l’invalidation du gène Ahr dans des modèles de stimulation chronique aspécifique et spécifique. Cette étude a permis de montrer l’intérêt de cibler la protéine AhR afin d’optimiser les immunothérapies adoptives antitumorales.

In recent times, adoptive antitumor immunotherapy based on engineered T cells has allowed scientists to obtain very promising clinical results in the context of hematologic malignancies. Despite the success of this therapeutic innovation, many patients do not respond sustainably to this approach, and the targeting of solid tumors remain difficult. This can, for example, be explained by the establishment of an immunosuppressive tumor microenvironment causing engineered T cells to lose their functions. To overcome this limitation, various strategies have emerged such as the development of molecular genome editing tools. Among these, CRISPR-Cas9 technology has already shown its potential in optimizing the effector functions of engineered T cells by invalidating the target genes involved in the establishment of the dysfunctional profile. We took interest in the aryl hydrocarbon receptor (AhR) as a potential candidate for invalidation to optimize T cells’ antitumor functions in the context of adoptive transfer. To do this, we studied the impact of invalidating Ahr gene in nonspecific and specific chronic stimulation models. This study showed the benefit of targeting AhR in order to optimize adoptive antitumor immunotherapies.