Une approche intégrée in vitro sur des fibroblastes cutanés humains : identification de marqueurs de l'âge et de la santé individuelle

An integrated in vitro approach on human skin fibroblasts : identifying markers of age and individual health

• Auteur / Autrice : Chloé Brodeau
• Direction : Louis Casteilla, Isabelle Ader
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vieillisement gérosciences
• Date : Soutenance le 12/07/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de délivrance conjointe : Université Toulouse 3 Paul Sabatier (1969-2024)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center / RESTORE
• Jury : Président / Présidente : Victorine Douin-Echinard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jeanne Mialet-Perez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Lamartine, Éric Boulanger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance au stress

Vieillissement -- Prévention

Fibroblastes

Mots clés libres

Fibroblastes

Géroscience

Réponse au stress

Capacité intrinsèque

Fragilité

Fibroblasts

Geroscience

Stress response

Intrinsic capacity

Frailty

Résumé

En raison de l'augmentation de l'espérance de vie à l'échelle mondiale, le vieillissement en bonne santé est devenu un enjeu majeur de santé publique. Le vieillissement est un processus complexe et multi-factoriel dont les mécanismes sous-jacents sont encore largement incompris. Dans ce contexte, la Géroscience, un domaine émergent, propose que la biologie du vieillissement soit le principal facteur commun de susceptibilité aux maladies chroniques liées à l'âge. L'objectif est donc d'identifier des marqueurs du vieillissement qui permettraient de détecter et de manipuler les décompensations biologiques à un stade précoce, avant que ne se produisent les changements structurels qui déclenchent un déclin fonctionnel irréversible et la survenue de maladies. En ce sens, l'étude du processus du vieillissement requiert d'orienter les études sur des éléments communs à l'échelle de l'organisme. Dans cette optique, une nouvelle approche gérophysiologique suggère d'explorer le réseau Structure/Inflammation/Métabolisme qui joue un rôle central dans l'homéostasie tissulaire. A l'échelle cellulaire, les fibroblastes sont des composants essentiels du compartiment stromal de soutien de tous les organes et il est établi qu'ils maintiennent in vitro des marqueurs moléculaires associés au vieillissement. Notre étude a été menée sur des fibroblastes de peau humaine provenant de biopsies de 133 donneurs hommes et femmes de la cohorte translationnelle humaine INSPIRE-T, âgés de 20 à 100 ans, avec différents statuts de fragilité (robuste, pré-fragile, fragile). La caractérisation des fibroblastes cutanés, en privilégiant l'étude de trois éléments transversaux, la Structure, l'Inflammation et le Métabolisme, ainsi que l'évaluation de leur réponse à des stress mimant les stress de la vie, a permis de mettre en évidence des modifications multiparamétriques cellulaires liées à l'âge grâce à l'identification de 16 marqueurs moléculaires. Un ensemble concis de 12 marqueurs permet de discriminer les individus jeunes, des individus âgés. De plus, notre étude suggère que les fibroblastes cutanés conservent une mémoire de l'état de santé des individus. En effet, les individus ayant de faibles scores de capacité intrinsèque, qui sont associés à des comorbidités et à la fragilité, ont présenté des niveaux de périostine extracellulaire réduits, indépendamment de l'âge. Les fibroblastes d'individus pré-fragiles/fragiles sont associés à une faible respiration mitochondriale et des niveaux de périostine extracellulaires également réduits, quel que soit l'âge. Ainsi, notre étude in vitro révèle l'importance de la périostine extracellulaire pour la santé globale de l'organisme et propose une nouvelle cible biologique à explorer dans le but d'identifier des individus à risques, ou encore d'envisager le développement de stratégies préventives et thérapeutiques, afin de favoriser les trajectoires individuelles vers un vieillissement en bonne santé.

Global life expectancy is constantly increasing. As such, unhealthy aging is a public health concern. Aging is a complex, multi-factorial process whose underlying mechanisms are still largely misunderstood. In this context, the emerging field of Geroscience proposes that the biology of aging is the main common factor of susceptibility to age-related chronic diseases. Therefore, the aim is to identify markers of aging that would detect biological decompensation in order to address it at an early stage, before the structural changes that trigger irreversible functional decline and diseases occur. In this context, the study of aging process requires a focus on the study of common elements at the organism scale. With this in mind, a new gerophysiological approach suggests exploring the Structure/Inflammation/Metabolism network, which plays a central role in tissue homeostasis. At the cellular level, fibroblasts are essential components of the supporting stromal compartment of all organs, and have been shown to maintain in vitro molecular markers associated with aging. For our study, we used fibroblasts obtained from skin biopsies of 133 male and female volunteers of the INSPIRE human translational cohort (INSPIRE-T cohort), spanning ages 20 to 100 years, and encompassing various frailty statuses (robust, pre-frail, frail). Regarding their Structure, Inflammation, and Metabolism, and assessing their stress response to challenges mimicking life stresses, we found age-related multiparametric cellular changes thanks to the identification of 16 molecular markers. A concise set of 12 molecular markers makes it possible to discriminate older from younger individuals. Furthermore, we demonstrated that skin fibroblasts retain in memory cellular dysfunctions related to health of individuals. Indeed, individuals with low intrinsic capacity scores, which are associated with comorbidities and frailty, showed reduced extracellular periostin levels, independently of age. Fibroblasts from pre-frail/frail individuals are associated with mitochondrial respiration and extracellular periostin reduced levels, independently of age. Thus, our in vitro study highlights the importance of extracellular periostin for the overall health of the organism, and proposes a new biological target to be explored to identify at-risk individuals, or to develop preventive and curative strategies in order to promote individual trajectories towards healthy aging.