Analyse des capacités modulatrices de la protéine THEMIS sur la signalisation et les fonctions biologiques du checkpoint immunitaire BTLA

Analysis of THEMIS Protein Modulatory Capacities on Signaling and Biological Functions of Immune Checkpoints BTLA

• Auteur / Autrice : Suzanne Melique
• Direction : Renaud Lesourne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 07/06/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Maha Ayyoub
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Olive, Rémy Bosselut, Laurence Bataille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes T

Signalisation

Activation

Points de contrôle immunitaires

Développement des lymphocytes T

Homéostasie

T lymphocyte

Signaling

Activation

Immune checkpoints

T cell development

Homeostasis

Résumé

Les checkpoints immunitaires sont des récepteurs qui régulent négativement les réponses des lymphocytes T déclenchées par les récepteurs d'antigène (TCR) par les récepteurs de co-stimulations. Les thérapies basées sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux visant à bloquer ces récepteurs ont considérablement amélioré l'efficacité des thérapies contre le cancer. Le checkpoint immunitaire BTLA régule l'activation des lymphocytes T et la maintenance des lymphocytes T CD8+ en périphérie en inhibant la signalisation émanant du TCR par l'intermédiaire de la tyrosine-phosphatase à domaine SH2, SHP-1. BTLA est exprimé au sur les lymphocytes T en cours de développement dans le thymus au stade de la sélection positive mais on ignore ses fonctions biologiques dans ce contexte. THEMIS est une protéine de signalisation essentielle au développement des lymphocytes T et au maintien des lymphocytes T CD8+ dans les tissus périphériques. La délétion du gène codant pour THEMIS est associée à un défaut de la sélection positive des thymocytes et à une lymphopénie. THEMIS stimule la sélection positive et le maintien des lymphocytes T CD8+ en inhibant l'activité catalytique de SHP-1. Nous avons émis l'hypothèse que THEMIS puisse stimuler la sélection positive et le maintien des lymphocytes T CD8+ en réprimant les fonctions inhibitrices de BTLA. Nous avons montré que la délétion du gène codant pour THEMIS dans des modèles de souris accroit la capacité de BTLA à inhiber l'activation et la différentiation des lymphocytes CD4+ et CD8+.THEMIS est recruté à BTLA et réprime l'activité phosphatase de SHP-1 en augmentant l'oxydation de sa cystéine catalytique. La déficience en THEMIS n'a cependant pas d'effet sur les fonctions inhibitrices du checkpoint immunitaire PD-1 qui dépend principalement de la tyrosine-phosphatase SHP-2. Nous montrons que la délétion du gène codant pour BTLA restaure la sélection positive dans les souris déficientes pour THEMIS, indiquant que THEMIS stimule la sélection positive en bloquant la signalisation inhibitrice de BTLA. THEMIS stimule aussi le maintien des lymphocytes T CD8+ périphériques en diminuant la capacité de BTLA à inhiber les signaux de survie déclenchés par les récepteurs à l'IL-2 et à l'IL-15. Ces résultats suggèrent que les signaux inhibiteurs déclenchés par les checkpoints immunitaires dépendent des interactions avec leurs ligands mais sont aussi contraints par des protéines intracellulaires qui modulent le seuil à partir duquel ces récepteurs sont capables d'inhiber les lymphocytes T. Ces résultats ont des conséquences dans la compréhension des mécanismes thérapeutiques impliqués dans le traitement du cancer et dans les mécanismes liés à l'émergence des maladies auto-immunes.

Immune checkpoints are receptors that negatively regulate T lymphocyte responses triggered by antigen receptors (TCR) via co-stimulatory receptors. Therapies based on the use of monoclonal antibodies targeting these receptors have significantly improved the efficacy of cancer therapies. The immune checkpoint BTLA regulates T lymphocyte activation and maintenance of peripheral CD8+ T lymphocytes by inhibiting signaling emanating from the TCR through the SH2 domain-containing tyrosine phosphatase, SHP-1. BTLA is expressed on T lymphocytes during development in the thymus at the positive selection stage, but its biological functions in this context are unknown. THEMIS is a signaling protein essential for T lymphocyte development and maintenance of CD8+ T lymphocytes in peripheral tissues. Deletion of the gene encoding THEMIS is associated with a defect in positive selection of thymocytes and lymphopenia. THEMIS promotes positive selection and maintenance of CD8+ T lymphocytes by inhibiting the catalytic activity of SHP-1. We hypothesized that THEMIS may promote positive selection and maintenance of CD8+ T lymphocytes by repressing the inhibitory functions of BTLA. We have shown that deletion of the gene encoding THEMIS in mouse models increases BTLA's ability to inhibit activation and differentiation of CD4+ and CD8+ lymphocytes. THEMIS is recruited to BTLA and represses SHP-1 phosphatase activity by increasing oxidation of its catalytic cysteine. Deficiency in THEMIS, however, has no effect on the inhibitory functions of the immune checkpoint PD-1, which primarily depends on the tyrosine phosphatase SHP-2. We show that deletion of the gene encoding BTLA restores positive selection in THEMIS-deficient mice, indicating that THEMIS promotes positive selection by blocking BTLA's inhibitory signaling. THEMIS also promotes maintenance of peripheral CD8+ T lymphocytes by reducing BTLA's ability to inhibit survival signals triggered by IL-2 and IL-15 receptors. These results suggest that inhibitory signals triggered by immune checkpoints depend on interactions with their ligands but are also constrained by intracellular proteins that modulate the threshold at which these receptors are able to inhibit T lymphocytes. These findings have implications for understanding the therapeutic mechanisms involved in cancer treatment and the mechanisms underlying the emergence of autoimmune diseases.