Implication du facteur d'initiation de la traduction eIF4E3 dans l'hématopoïèse normale et dans la leucémie aiguë myéloïde

Implication of the translation initiation factor eIF4E3 in normal haematopoiesis and acute myeloid leukemia

• Auteur / Autrice : Cécile Soum
• Direction : Stéphane Pyronnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 26/01/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Muller
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvain Lefort, Virginie Marcel, Marie-Laure Arcangeli

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN messagers

Hématopoïèse

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Hématopoïèse

Synthèse protéique

Traduction des ARNm

Leucémie aiguë myéloïde

MRNA translation

Hematopoiesis

Protein synthesis

Acute myeloid leukemia

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes caractérisées par une dérégulation de l'hématopoïèse. Les altérations (translocations chromosomiques et/ou mutations) conduisent à un blocage de la différenciation cellulaire, une prolifération clonale accrue et une accumulation de blastes myéloïdes dans la moelle osseuse et le sang. Il en résulte une absence de cellules matures et fonctionnelles permettant l'équilibre du tissu hématopoïétique. Afin d'identifier les acteurs pouvant être impliqués dans le développement des LAM, un séquençage de l'ARN incluant des échantillons normaux ainsi que des échantillons de patients atteints de LAM a été réalisé. L'expression de tous les facteurs régulant la synthèse protéique (initiation, élongation et terminaison de la traduction) et de tous les acteurs des voies de signalisation qui contrôlent leurs activités ont été scrutés. Parmi eux, les deux facteurs eIF4E1 et eIF4E3 ont attiré notre attention. Ils appartiennent à la famille eIF4E (eukaryotic translation initiation factor 4E) des facteurs d'initiation de la traduction qui régulent la traduction coiffe-dépendante des ARNm. L'initiation de la traduction est régulée par les voies de signalisation des MAPK et PI3K/AKT/mTOR. eIF4E1, un facteur bien connu, joue un rôle dans la survie et la prolifération des cellules normales et cancéreuses alors que eIF4E3 est peu décrit. L'objectif de ce projet a été de démontrer l'implication du facteur d'initiation eIF4E3 dans l'hématopoïèse normale et dans la LAM. D'après nos données, le facteur d'initiation de la traduction eIF4E3 participe à la différenciation des cellules hématopoïétiques en monocytes. Chez les patients atteints de LAM, son expression variable et dérégulée semble participer aux processus oncogéniques. De plus une forte expression d'eIF4E3 participe à la résistance des blastes leucémiques aux inhibiteurs de mTOR. En revanche, l'utilisation de différents inhibiteurs de la kinase MNK présente des effets divergents sur la différenciation monocytaire. De plus, l'analyse du traductome d'eIF4E3 et d'eIF4E1 est essentielle afin d'identifier les ARNm cibles traduits par ces deux facteurs. Cela pourrait également suggérer des ARNm dont les protéines seraient potentiellement impliquées dans le développement des LAM. L'ensemble de ces résultats est un premier pas dans la compréhension et la caractérisation du facteur d'initiation de la traduction eIF4E3. Comprendre les fonctions de ce facteur impliqué dans la différenciation hématopoïétique devient essentiel et pourrait permettre une meilleure prise en charge thérapeutique des patients.

Acute myeloid leukaemias (AML) are haematological malignancies characterised by deregulation of haematopoiesis. Alterations (chromosomal translocations and/or mutations) lead to a block in cell differentiation, increased clonal proliferation and an accumulation of myeloid blasts in the bone marrow and blood. The result is a lack of mature, functional cells to balance the haematopoietic tissue. In order to identify the players that may be involved in the development of AML, RNA sequencing was carried out on normal samples and samples from patients with AML. The expression of all the factors regulating protein synthesis (initiation, elongation and termination of translation) and of all the players in the signalling pathways controlling their activities were examined. Among them, the two factors eIF4E1 and eIF4E3 caught our attention. They belong to the eIF4E (eukaryotic translation initiation factor 4E) family of translation initiation factors that regulate the cap-dependent translation of mRNAs. Translation initiation is regulated by the MAPK and PI3K/AKT/mTOR signalling pathways. eIF4E1, a well-known factor, plays a role in the survival and proliferation of normal and cancerous cells, whereas eIF4E3 is little described. The aim of this project was to demonstrate the involvement of the eIF4E3 initiation factor in normal haematopoiesis and in AML. According to our data, the translation initiation factor eIF4E3 is involved in the differentiation of haematopoietic cells into monocytes. In patients with AML, its variable and deregulated expression appears to be involved in oncogenic processes. In addition, high expression of eIF4E3 is involved in the resistance of leukaemic blasts to mTOR inhibitors. On the other hand, the use of different MNK kinase inhibitors has divergent effects on monocyte differentiation. In addition, translational analysis of eIF4E3 and eIF4E1 is essential to identify the target mRNAs translated by these two factors. This could also suggest mRNAs whose proteins are potentially involved in the development of AMLs. Taken together, these results represent a first step towards understanding and characterising the translation initiation factor eIF4E3. Understanding the functions of this factor involved in haematopoietic differentiation is becoming essential and could lead to better therapeutic management of patients.