Le potentiel synergique des mélanges chimiques dans la maladie du foie gras associée à des substances toxiques (TAFLD) : mécanismes et perturbations métaboliques

The Synergistic Potential of Chemical Mixtures in Toxicant-Associated Fatty Liver Disease (TAFLD) : Mechanisms and Metabolic Disruptions

• Auteur / Autrice : Yannick Dauwe
• Direction : Véronique Gayrard, Laïla Mselli-Lakhal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infectiologie, Physiopathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition
• Date : Soutenance le 06/12/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Toxalim (Toulouse ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement délivrant conjointement le doctorat : Institut national polytechnique (Toulouse ; 1969-....)
• Jury : Président / Présidente : David Volle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Gayrard, Laïla Mselli-Lakhal, David Volle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brigitte Le Magueresse-Battistoni, Marie-Laure Pinel-Marie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Santé publique

Qualité de l'environnement

Mots clés libres

Pesticides

Récepteurs nucléaires

Steatose

Pfoa

Nafld

Foe

Pesticides

Nuclear receptors

Steatosis

Pfoa

Nafld

Liver

Résumé

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) représente un enjeu majeur de santé publique mondial en lien avec le syndrome métabolique, l'obésité et la résistance à l'insuline. Plus récemment, la stéatose hépatique associée aux produits toxiques (TAFLD) a été identifiée comme une pathologie préoccupante, influencée par des facteurs environnementaux, notamment l'exposition aux pesticides et aux composés alkylperfluorés (PFAS). Cette thèse explore les effets combinés des contaminants environnementaux, en se concentrant sur le rôle des mélanges chimiques dans le développement de la sétatose hépatique. Elle met l’accent sur « l'effet cocktail » qui fait référence l'interaction de plusieurs substances chimiques pouvant engendrer des effets synergiques, additifs ou antagonistes. L’étude cible spécifiquement l’activation synergique des hétérodimères constitués du constitutive androstane receptor (CAR) ou du pregnane X receptor (PXR) avec le retinoid X receptor (RXR), qui jouent un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme des xénobiotiques et des lipides et contribuent à la stéatose. Les résultats montrent que l'exposition simultanée à des pesticides ou à l'acide perfluorooctanoïque qui activent CAR et PXR, et au tributylétain (TBT), activateur de RXR induit des effets marqués sur le métabolisme hépatique. Les expositions tant aiguës que chroniques ont révélé des effets synergiques ou additifs sur l'activation des récepteurs nucléaires et le développement de la stéatose hépatique. L'originalité de cette thèse réside dans la démonstration de l'activation synergique des récepteurs nucléaires in vivo dans un organisme entier et l'analyse des conséquences métaboliques associées. Ces travaux s'inscrivent dans le cadre des Adverse Outcome Pathways (AOPs), permettant de lier les interactions moléculaires des contaminants environnementaux aux effets biologiques observés. Cette approche renforce la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la progression de la stéatose hépatique induite par les polluants, en contribuant à une évaluation des risques plus précise et à l'élaboration de stratégies de santé publique adaptées.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major global public health concern, linked to metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. More recently, toxicant-associated fatty liver disease (TAFLD) has been identified as a pathology of concern, influenced by environmental factors, notably exposure to pesticides and alkylperfluorinated compounds (PFAS). This thesis explores the combined effects of environmental contaminants, focusing on the role of chemical mixtures in the development of fatty liver. It focuses on the “cocktail effect”, which refers to the interaction of several chemical substances that can produce synergistic, additive or antagonistic effects. The study specifically targets synergistic activation of the heterodimers constituted by constitutive androstane receptor (CAR) or pregnane X receptor (PXR) with retinoid X receptor (RXR), which play an essential role in regulating xenobiotic and lipid metabolism and contribute to steatosis. The results show that simultaneous exposure to pesticides or perfluorooctanoic acid, which activate CAR and PXR, and to tributyltin (TBT), an activator of RXR, induces marked effects on hepatic metabolism. Both acute and chronic exposures revealed synergistic or additive effects on nuclear receptor activation and the development of steatosis. The originality of this thesis lies in the demonstration of synergistic activation of nuclear receptors in vivo in a whole organism and the analysis of the associated metabolic consequences. This work falls within the framework of Adverse Outcome Pathways (AOPs), aiming to link the molecular interactions of environmental contaminants to the biological effects observed. This approach enhances our understanding of the mechanisms underlying the progression of pollutant-induced hepatic steatosis, contributing to more accurate risk assessment and the development of appropriate public health strategies.