Claudine-1 est un médiateur et cible thérapeutique pour la cholangite sclérosante primitive

Claudin-1 is a mediator and therapeutic target for primary sclerosing cholangitis

• Auteur / Autrice : Fabio Del Zompo
• Direction : Thomas Baumert, Catherine Schuster
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine translationnelle
• Date : Soutenance le 23/04/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Georgel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Magdalena Filipowicz, Claudio Tiribelli
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Chantal Housset

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Foie

Claudine-1

Cholangite primitive sclérosante

Mots clés libres

Claudine-1

Cholangite sclérosante primitive

Cholangiopathies

Anticorps monoclonaux

Fibrose hépatique

Claudin-1

Primary sclerosing cholangitis

Cholangiopathies

Monoclonal antibodies

Liver fibrosis

Résumé

La cholangite sclérosante primitive (PSC) est une cholangiopathie avec un pronostic sombre et des options thérapeutiques limitées. Claudin-1 est un membre de la famille des jonctions serrées impliqué dans la signalisation cellulaire, la différenciation et l'inflammation. CLDN1 est surexprimé dans le foie des patients atteints de PSC, par la réaction ductulaire, les cholangiocytes endommagés et les hépatocytes cholestatiques transdifférenciés. La surexpression de CLDN1 est associée à la progression de la maladie, suggérant son rôle potentiel en tant que nouvelle cible thérapeutique. Dans le foie des patients atteints de PSC, CLDN1 co-localise avec des facteurs de maladie connus, suggérant son rôle en tant que facteur de maladie précédemment non découvert. Des anticorps monoclonaux anti-CLDN1, ciblant la CLDN1 exposée en surface cellulaire, ont montré des effets anti-fibrotiques dans des études in vivo. Des études mécanistiques ont révélé une diminution induite par les anticorps des voies inflammatoires, fibrogéniques et oncogènes, favorisant la maturation des cellules épithéliales et améliorant la sénescence des cholangiocytes. En conclusion, ces découvertes révèlent CLDN1 en tant que médiateur et cible thérapeutique précédemment non découverts de la PSC.

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a cholangiopathy with dismal prognosis and limited therapeutic options. Claudin-1 is a member of the tight junction family implicated in cell signaling, differentiation, and inflammation. CLDN1 is upregulated in the liver of patients with PSC, by the ductular reaction, injured cholangiocytes, and cholestatic transdifferentiating hepatocytes. CLDN1 upregulation is associated with disease progression, suggesting its potential role as a novel therapeutic target. In the liver of patients with PSC, CLDN1 co-localizes with known disease drivers, suggesting its role as a previously undiscovered disease driver. Monoclonal anti-CLDN1 antibodies, targeting exposed cell surface CLDN1, showed robust anti-fibrotic effects in proof-of-concept in vivo studies across a panel of mouse models. Mechanistic studies revealed antibody-induced downregulation of inflammatory, fibrogenic, and oncogenic pathways, promoting epithelial cell maturation and ameliorating cholangiocyte senescence. In conclusion, these findings unravel CLDN1 as a previously undiscovered mediator and therapeutic target of PSC.